自己免疫疾患における微量栄養素：亜鉛とビタミンDの可能な治療上の利点【2020.3】概要
概要
機能的な免疫システムは健康的な生活に不可欠です。 これは、異なる免疫細胞の協調的な活性化と相互作用によって達成されます。 免疫応答の活性化は、病原体が除去されたときの非活性化と同じくらい重要であることを認識しておく必要があります。そうしないと、宿主組織が生命にかかわるレベルまで損傷を受ける可能性があります。
自己免疫疾患（AID）は、宿主細胞や組織を攻撃する免疫細胞の現象です。 現在、世界の人口の5〜8％が80〜100のAIDの影響を受けています。 近年、発生率は常に増加しており、特に1型糖尿病、クローン病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症で驚くほど高い数に達しています。 これは、将来のAIDの社会的負担が高いことを示しています。 この記事では、トリガーの一般的な概念と、自己破壊につながる基本的なメカニズムの概要について説明します。 最近、疾患の病因学のいくつかの元の概念が改訂され、トリガー、根本的なメカニズム、および予防措置に関するさまざまな仮説があります。
この記事では、免疫機能のバランスをとるための栄養、特に亜鉛とビタミンDの重要性に焦点を当てています。 自家製の栄養療法は、今日の治療戦略に再び登場するようです。 現在の治療アプローチは、主に症候性であるか、免疫系を抑制しています。 ただし、最近の研究では、免疫系の抑制ではなく、費用対効果が高く、トリガーに非特異的な代替アドレッシングバランスを提供する、確立された疾患の予防と治療を含む栄養関連の治療アプローチの重要な利点が明らかになっています。 亜鉛とビタミンDは、現在最も研究されており、治療的介入の最も有望な候補です。
1 免疫に対する一般的および栄養的影響の現在の概念
自己免疫疾患（AID）の発生率が絶えず増加していることから、この分野での研究を増やす必要性が強調されています。改善された治療アプローチを開発するための基礎は、疾患を理解することです。 したがって、疾患の一般的な概念はこの段落で要約されています。 AIDでは、自己寛容が妨げられます。 免疫細胞はもはや外来と自己を効率的に区別できなくなり、全身性エリテマトーデス（SLE、たとえばdsDNAまたはヒアルロン酸に対する自己抗体）やシェーグレン症候群（たとえばに対する自己抗体）のような全身的に発現するものを含む抗原に反応します 、ミトコンドリアまたはセントロメア）または多発性硬化症（MS、ミエリンに対する）のような臓器特異的または1型糖尿病（T1DM、膵臓ベータ細胞に対する)。乾癬のAIDとしての分類については議論されていますが、最終的には決定されていません。 ただし、これはAIDとともに発生することが多く、ここでの説明に含まれます。 一般に、臓器特異的なAIDは主にTh1およびTh17細胞によって引き起こされます。 Th1 / Th17の混合表現型の存在についても議論されています。 全身性AIDは、しばしばTh2機能の乱れ、過剰な自己抗体レベル、および免疫複合体の沈着を伴い、補体系による宿主細胞の破壊を増加させます。 Th2応答の上昇は、しばしば非常に反応性の高いマクロファージと共に起こり、組織破壊を悪化させます。
ホルモン要因、遺伝的素因、病原体、ストレス、日光およびその他の環境要因を含むAIDを誘発する多数のトリガーが示唆されていますが、栄養不足がAIDの病因に関与していることも示されています。 ほとんどのAIDでは、亜鉛やビタミンDなどの特定の栄養素のレベルの低下が検出されました。 原因と結果の問題に答えることは困難です。 栄養素の人体への主な経路は腸を経由するため、栄養素の喪失は炎症性腸疾患（IBD）などの疾患、特にクローン病（CD）で明らかです。 ここでは、摂取量の減少、栄養素の損失の増加、食物拒否が重要な役割を果たし、ビタミンDなどの脂溶性ビタミン、ミネラル、鉄、亜鉛、セレン、カルシウムなどの微量元素が影響を受けます。
AIDの開始と進行の根底にあるメカニズムはよくわかっていません。それでも、免疫関連のメカニズムに関して、異なる自己免疫疾患間のいくつかの明確な類似性が観察されました。公開されている遺伝子発現データセットのメタ分析では、テストされた12の異なるAID（T1DM、ベーチェット病、シェーグレン症候群、MS、PAPA症候群（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、 およびにきび）、CD、クリオピリン関連周期性症候群、潰瘍性大腸炎、若年性特発性関節炎、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、メバロン酸キナーゼ症候群の遺伝子の変異、高IgD症候群およびSLE）。 特にホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）-Akt、Toll様受容体（TLR）、およびNF-カッパBシグナル伝達の障害は、すべて免疫細胞の分極、移動、成長、生存および分化の誘導に関与することが知られており、一般的に妨害されました。
2 健康な免疫反応および自己免疫疾患における亜鉛
亜鉛は、食事から摂取する必要がある必須の微量元素です。 現在推奨されている1日の許容量と上限は、表1a）にあります。 亜鉛欠乏症は、人口の25％以上が不十分な亜鉛摂取量を明らかにした途上国で非常に蔓延しています[9]。したがって、妊娠中および授乳中の女性と高齢者に加えて亜鉛欠乏症を発症するリスクグループの1つであるサプリメントプログラムは、特に子供たちに実施されています[10]。 子供の亜鉛補給は有益であり、亜鉛欠乏の個人でより深刻であることが知られている疾患である下痢および肺炎の発生率を低下させた。 先進国では、最近報告されたように、人口の最大15％が十分な量の亜鉛も摂取していません[9]。 したがって、亜鉛の補給はそれらで考慮されるべきです。 創傷治癒、発育不全、皮膚の問題、食欲不振などの免疫機能に対する主な影響とは別に、亜鉛欠乏症の主な症状がいくつかあります[11]。 亜鉛欠乏症は主に栄養不足または栄養失調が原因です。 さらに、トウモロコシ製品などのフィチン酸塩が豊富な食品に基づく食事は、フィチン酸塩が亜鉛に結合し、その生物学的利用能を低下させ、したがって腸細胞による亜鉛の取り込みを妨げるため、次善の亜鉛摂取をもたらす可能性があります[12]。 最後に、腸の先天性皮膚炎における亜鉛輸入タンパク質（Zip）4などの亜鉛の腸管での取り込みに必要なトランスポーターの欠陥、または腸管漏出に関連する病気は、体内からの亜鉛の取り込みの減少または損失の増加を引き起こす可能性があります。
すべての細胞は亜鉛を必要とし、適切な機能を確保するためにバランスのとれた細胞内亜鉛恒常性を維持する必要があります。 これは、24個の亜鉛輸送タンパク質と、メタロチオネイン（細胞内）、アルブミン、α2-マクログロブリン、トランスフェリン、カルプロテクチン（細胞外）などのいくつかの細胞内および細胞外亜鉛結合タンパク質の協調作用によって行われます。 すべての細胞は亜鉛欠乏の間に苦しみますが、免疫系の細胞は非常に敏感で強く影響を受けます。 また、亜鉛はDNA複製、RNA転写、細胞分裂、細胞増殖、および細胞活性化に不可欠であり、特に細胞内シグナル伝達における調節の役割のため、亜鉛欠乏がどのように無秩序な免疫応答を引き起こすかに関するいくつかの一般的な基本的なメカニズムが挙げられます[13] 。 さらに、アポトーシスは亜鉛欠乏によって増強されます。 亜鉛には抗酸化機能があり、膜を安定させることができます。 したがって、後の段落で詳述するように耐性の乱れによるAID発症リスクの増加と同様に、広範囲の感染因子に対する感受性の増加と病原体クリアランスの効率低下が亜鉛欠乏症の結果です。
最近のメタ分析では、Sanna et al。 （2018）亜鉛と自己免疫との関連を調査して、重複を含めて26,095件の記事を見つけました。 それらの62を詳細に比較して、自己免疫疾患患者の血清、血漿、尿、髪の亜鉛レベルに関する実験的証拠を調べました。 分析には、T1DM（22件の研究）、関節リウマチ（RA、18件の研究）、MS（7件の研究）、および円形脱毛症、SLE、尋常性天疱瘡、自己免疫性肝炎、セリアック病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群などのAIDを調査した15件の論文が含まれました 若年性特発性関節炎。 この点で最も重要で一貫した所見は、健康な対照と比較して自己免疫患者の血清および血漿亜鉛濃度が有意に低いことです[14]。 大手コホートを対象とした最近のMSの研究は、最新の例の1つを提供しています[14、15]。 ほとんどの疾患について、亜鉛が疾患の病因に関与しているか、あるいは病理学の結果に関与しているかは完全には明らかではありません。
特に、RAのラットモデルでは血清亜鉛が減少し、肝臓では亜鉛レベルの上昇が見られたことが指摘されています。 これは、血清から肝臓に亜鉛を移動させることが知られている炎症性サイトカインによるZip14の活性化によって説明できます[[16]、[17]、[18]]。 亜鉛が他のAIDの特定の臓器に一時的に移行する場合は調査が必要ですが、血清中の亜鉛がすべてのAIDで減少し、血中の炎症性サイトカインレベルが上昇することは合理的なようです。 特に橋本甲状腺炎などの甲状腺関連疾患は、しばしば血清低亜鉛血症を伴います[19]。 結節性甲状腺腫患者における血清亜鉛レベルと甲状腺体積および自己免疫性甲状腺疾患における甲状腺自己抗体との有意な相関が最近、合計201例を対象としたヒトの研究で示されました[20]。 ただし、考えられる潜在的なメカニズムに関するデータはまだ入手できず、補足研究はこれまでのところ不足しています。
IBD患者では、亜鉛欠乏は経口摂取量の減少、吸収不良、および/または以前の小腸切除によって引き起こされます。 亜鉛欠乏症の有病率は15％から40％の間であり、血清亜鉛レベルは疾患の重症度と逆相関しました[7]。 CDについても同様のデータが利用可能です。 ここでは、患者は瘻孔などの皮膚の問題に悩まされることが多く、これは亜鉛濃度の低下と関連がありました[21]。 創傷治癒における亜鉛の役割、免疫機能の利点、および腸のバリア機能のサポートは、IBDおよびCD患者の亜鉛レベルの正常化が被験者の状態を改善した理由を説明しています。 バランスの取れた食事は十分な亜鉛を提供し、過剰な亜鉛摂取は疾患の治療に役立たない可能性があるため、亜鉛を補足する必要があるかどうかを判断するために亜鉛の状態を評価する必要があります。 亜鉛補給がAID療法でテストされた研究の例は、表1bにあります。
円形脱毛症の患者は、瘢痕化していない、自己免疫性、炎症性の脱毛を患っており、亜鉛欠乏であることがしばしば見られました。 疾患の期間と重症度は、血清亜鉛レベルと逆相関しました。 メカニズムはかなり不明ですが、亜鉛は毛包の機能的活動にとって重要であるため、これは将来の研究の出発点となる可能性があります。 [22]。
免疫細胞サブセットの発生、分極および機能に対する亜鉛の役割は、亜鉛とAIDにおける免疫調節異常の関連について考えられる説明として示唆されました。 多くの影響は、細胞内シグナル伝達における亜鉛の調節的役割によるものです。 図1は、亜鉛が免疫細胞とその機能に及ぼす主要な影響の概要を示しています。AIDシグナル伝達経路に関して、免疫細胞の発達と機能に重要であり、亜鉛の恒常性に対する既知の感受性があります。