5.自然免疫システム
過去数十年の間に、適応免疫細胞がAIDを引き起こすだけでなく、AIDが機能不全の自然免疫細胞にも頻繁に基づいているという証拠が蓄積されました。 ここでは、発熱や多臓器炎症などの症状が一般的です。 「自己炎症性疾患」という用語は、主に適応免疫細胞によって誘発される疾患と区別するためによく使用されます[199]が、自己組織指向性炎症の一般的な症状は従来のAIDと同じであるため、用語の違いはここでは選択しません 。 さらに、AIDは簡単に分類できないことがよくあります。 例えば、乾癬では、自己反応性Th17細胞は自然免疫細胞の調節不全を引き起こします[200]。
5.1 樹状細胞
樹状細胞は、自然免疫系と適応免疫系をつなぐために重要です。 それらは、抗原を取り込んで処理し、MHCを介してT細胞に提示することができます。 乾癬、SLEおよびT1DMの実験的AIDモデルにおけるDCの削除は、疾患を改善または予防さえし、AID発症に対するそれらの重要性を強調しています[[201]、[202]、[203]]。
図5Aからわかるように、DCの発生と機能の微調整は、細胞内の亜鉛レベルに強く影響されます。 さらに、LPS刺激が亜鉛インポーターZIP6のダウンレギュレーションとTLR4を介した亜鉛エクスポーターのアップレギュレーションを引き起こしたため、亜鉛はリポ多糖（LPS）誘発効果に関与することが示唆されました。 結果として生じる細胞内亜鉛の減少は、DC成熟の増加と関連していた。 これと一致して、亜鉛キレート剤とのインキュベーションを介して細胞内亜鉛レベルを低下させると、MHC発現を介してモニターされるように、in vitroでマウスDC成熟が誘発されました[204]。 MHC II分子は未成熟DCのリソソームおよびエンドソームのコンパートメントにあり、これらの分子の輸出が亜鉛によって阻害されることが示されました。 したがって、細胞内亜鉛の減少は、MHC II分子の表面への移行を可能にし、それによって抗原提示およびその後の適応免疫系との相互作用を促進する可能性がある[205]。 （自動）抗原をT細胞に提示することにより、DCはAIDを誘発する可能性があります。 亜鉛欠乏症がDCによる自己抗原の提示を支持する場合は、テストが必要ですが、一般的な提示の増加は、外来抗原だけが選択される可能性を高める可能性があります。
しかしながら、マウス骨髄由来DCのin vitroでの亜鉛への曝露は、寛容原性表現型を誘発することが示された。 ここでは、プログラムされた死リガンド（PD-L）1、PD-L2、IDOおよび表面MHC IIの発現が減少しました。 さらに、トリプトファンの分解とDCによるキヌレニンの生産がトリガーされました。 これは、TLRリガンドによる刺激後の炎症誘発性応答の強力な抑制をもたらしました。 結果はin vivoで検証され、亜鉛の補給によりDCでのMHC IIを介した真菌抗原の提示が阻害され、MHC IIlow DCでPD-L1およびPD-L2発現が増加し、Treg細胞分極を支持するTreg–Th17バランスが変化した Th17細胞の数が減少しました。 したがって、亜鉛はin vitroおよびin vivoでDCの寛容原性を形成し、真菌感染時のTreg分極を促進します[206]。
In vitroの研究では、in vitroで高VitD条件下で単球と区別されたヒトおよびマウスのDCが未成熟で寛容原性のままであることを明らかにしました。 このため、分化を誘導する前にVitDを追加する必要があります。 これらのDCは炎症性の低いIL-12およびTNFαを発現し、Treg分極を誘導する可能性もあります。 これらの寛容原性DCは自己反応性T細胞にアポトーシスを誘導するが、外来抗原に特異的なT細胞には誘導しないことが示された。 VitDの同様の効果は、真皮DCと形質細胞様DCの成熟に見られた[207,208]。 PI3K-Akt-mTOR（ラパマイシンの哺乳類標的）経路の活性化、したがってIDO、免疫グロブリン様transcript（ILT）3およびCC-ケモカインリガンド（CCL）-2の発現は、解糖系への切り替えとともに、 VitD誘発寛容原性DCの根底にある[209,210]。 別の研究では、VitDを介したIDO誘導がDC発生をもたらすことが示唆されました[211]。 DCを介したTreg分極を説明するために、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（HVEM）の誘導、TGFβ1またはIL-10の分泌について考察します[207,212]。 図5Bは、これまでに提案された理論をまとめたものですが、それらの点を明確にするためには、さらに調査が必要です。
図5.樹状細胞（DC）によるT細胞活性化に対する亜鉛とビタミンDの補給の提案された効果。
亜鉛（Zn）（A）と同様にビタミンD（VitD）（B）は、Th17細胞の発達よりもTreg分化を促進する、Th細胞の分極に影響を与える樹状細胞の寛容原性の可能性を形作ります。 特に、利用可能なin vivoデータの量が限られているため、これまでに提案されたDCに対する亜鉛とビタミンDの影響の根底にあるメカニズムを示しています。
AG：抗原; CCL：CC-ケモカインリガンド; CD：分化のクラスター。 IDO：インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ; IL：インターロイキン; ILT：免疫グロブリン様転写物; MHC：主要な組織適合性複合体。 mTOR：ラパマイシンの哺乳類標的; PI3K：ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ; RXR：レチノイドX受容体; TCR：T細胞受容体; TLR：Toll-like receptor、TNF：腫瘍壊死因子; PD-L：プログラムされた死リガンド。 VDR：ビタミンD受容体
ただし、亜鉛とVitDは寛容原性DC表現型を支持するようです。
5.2 マクロファージ
血液中を循環する単球は、活性化されるとマクロファージに分化し、感染した組織に浸潤します。 さらに、特に環境に曝された組織は、組織特異的なマクロファージを宿し、DCおよび単球とともに単核食細胞系を構成する[213]。 DCと同様に、マクロファージは微生物を貪食し、外来抗原を処理および提示することができます。 病原体とサイトカイン環境に応じて、マクロファージは炎症誘発性M1または抗炎症性M2マクロファージに分極する可能性があります[214]。 他のほとんどの細胞型とは対照的に、極性化マクロファージは、環境の変化に応答してその表現型を変化させる能力を保持しており[215]、これは重要な治療的価値があります。
不均衡なM1 / M2分極はしばしばAIDと関連していた。 特にM1 / M2比の増加は、SLE、IBD、T1DMおよびRAに関連していた。 [[216]、[217]、[218]、[219]]。 例えば、RAの場合、IL-1βは中心的因子の1つであり、M1マクロファージの主要産物の1つでもあり、関連を説明しています[220]。
亜鉛欠乏時には適応免疫細胞の数と機能が大幅に低下する一方で、先天性免疫細胞の数はほぼ一定であり、その基礎活動が増加するため、亜鉛欠乏の個人に一定の低悪性度の炎症環境が引き起こされることが長く示唆されています[ 10,221]。 多数の研究により、亜鉛が単球とマクロファージの分化と正常な機能に不可欠であるという証拠が提供されています[222,223]。 IL-β、TNFα、カルプロテクチン、IL-6、活性酸素種（ROS）などの多くの炎症誘発性メディエーターの場合、亜鉛欠乏症は、とりわけ亜鉛誘発性の後成的変化により、その発現を増加させることが示されました[120、[224] 、[225]、[226]]。 亜鉛欠乏はLPSの効果を増大させ、大量のIL-1βの分泌をもたらしましたが、亜鉛濃度が高いと、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）の阻害を介してLPS誘発単球応答が抑制され、分泌が減少しました。 その後、細胞の環状グアノシン一リン酸（cGMP）レベルが増加し、ヒト単球におけるLPS誘発TNF-αおよびIL-1β産生が抑制されました[227,228]。 血清亜鉛欠乏症はまた、TNFαとIL-6のレベルを介してモニターされるように、炎症性疾患の重症度と過炎症の程度と逆相関しました[18]。 亜鉛欠乏は誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の合成を増大させ、NOの産生を増加させ、これは亜鉛補給によって逆転された[229]。 これがAIDで観察された過炎症反応に関連している場合、直接調査されていません。 ただし、亜鉛欠乏時に見られる自然免疫細胞に関するさまざまな症状は、AID患者で見られる症状とよく似ています。
Dierichs et al。 血統決定の際の決定的な要因として亜鉛を特定しました。 興味深いことに、亜鉛補給は亜鉛欠乏と同様にM2マクロファージへの分化を阻害しました[230]。 これは、M1を介したAIDの治療戦略として亜鉛を検討する前に、亜鉛の状態を評価する必要があることを示唆しています。 患者の亜鉛状態の正常化はM1 / M2分極を再調整するかもしれませんが、血清亜鉛レベルの上昇はM1応答をサポートするかもしれません。 ただし、現在の結果は細胞株を使用したin vitro実験から得られたものであり、in vivoで評価する必要があります。
より最近の研究は、炎症反応の調節における亜鉛輸送体の役割を明らかにしました。 LPSによるマクロファージの刺激により、細胞へのZip8および亜鉛流入の発現が増加し、細胞内亜鉛レベルが上昇しました。 亜鉛はNF-κBシグナル伝達経路の負の調節因子として機能するため、これは単球およびマクロファージの活性を抑制します[231]。 対照的に、LPSによる骨髄由来マクロファージの刺激後、Zip10は減少しました。 Zip10 KOマウスを使用すると、Zip10が不足している細胞がアポトーシスによって死ぬため、炎症反応中のマクロファージの生存がZip10を介した亜鉛流入に依存することが示されました。 一般に、Zip10-KOマウスの細胞はLPSに有意に応答できなかったため、炎症性サイトカインの発現は改善されました。 しかしながら、敗血症が誘発された場合、これはその後の肝臓の損傷を防ぎ、死亡率を低下させた[232]。 他のトランスポーターの影響を研究するのは興味深いかもしれません。
要約すると、亜鉛欠乏症は、M1マクロファージによる炎症性サイトカイン、活性酸素種、および活性窒素種の産生の増加を引き起こし、すべてがAIDの影響を受ける組織で高度に上昇することが示されています。 したがって、血清亜鉛値が低く、炎症性パラメーターが高いAID患者には、亜鉛補給を検討する必要があります。
VitDは、骨髄前駆細胞の単球細胞への分化を誘導するために使用でき、このプロセスは亜鉛欠乏時に強化されます[222]。 マクロファージの活性化と分極において、VitDは二重の役割を果たします。 感染の初期段階では、単球のマクロファージへの分化を刺激します。効率的な免疫応答のために十分な細胞数に到達することが重要です[233]。 さらに、VitDは、単球およびマクロファージによるカテリシジン発現、ならびにCCAAT /エンハンサー結合タンパク質（C / EBP）βまたはERK1 / 2シグナル伝達経路を介したIL-1β産生にとって重要であり[30,234,235]、すべて病原体の排除を可能にするために重要です。
後の段階で、VitDは炎症反応の解決に関与しています。 たとえば、VDR欠損マウスはLPSに過炎症反応を示した[236]。 また、成熟したマクロファージは、IL-10産生の増加とNFκBリガンド（RANKL）、シクロオキシゲナーゼ（COX）-2、NO、IL-6、IL-1βおよびTNFαの受容体活性化因子の発現の減少によりVitD治療に反応しました。 [236]、[237]、[238]、[239]、[240]]（図6）。 これは、VitDがM1表現型のコストでM2表現型を促進することにより、疾患中に阻害されたM1 / M2分極のバランスを回復できる可能性があることを示唆しています。 さらに、これはVitD処理されたマクロファージがT細胞を活性化する能力をもたらします[240]。
図6で説明されている基になるメカニズムについては、チオエステルスーパーファミリーメンバー4（THEM4）がVitDの影響を受けることがわかりました。 THEM4はNFκBの阻害剤であり、COX-2プロモーター[238]で示されたように、DNAへの結合を妨げます。 さらに、NFκB誘導性miR155を介したサイトカインシグナル伝達抑制剤（SOCS）の誘導はTHEM4によって遮断され、IL-6およびTNFαの発現が低下します[239]。 他の炎症誘発性メディエーターの産生抑制に関与する経路に関する情報は、これまでのところ入手できません。
図6。ビタミンDは、マクロファージのサイトカイン発現を変化させます。
リガンドが結合すると、ビタミンD受容体（VDR）がTHEMA4プロモーターに動員され、隣接する遺伝子が発現します。 THEMA4は次に、NFκBが誘導するインターロイキン（IL-）6、腫瘍壊死因子（TNF）α、およびシクロオキシゲナーゼ（COX）-2の発現を遮断します。 要約すると、VitD治療は、炎症誘発性メディエーターIL-1β、IL-6、TNFα、およびCOX-2の発現を低下させますが、抗炎症IL-10の発現は増加します。
A1の治療においてM1由来の炎症性メディエーターを標的とすることはすでに成功していることが証明されており、VitDと亜鉛も適用できる可能性があることを示しています。
5.3。 自然リンパ球（ILC）
高度な技術、知識、および非常に敏感な機器により、いわゆる生来のリンパ球（ILC）が最近発見され、ILC1、ILC2、ILC3およびNK細胞に分類されました[241]。 興味深いことに、ILCの発現プロファイルは特定のタイプのThサブタイプと一致します。 すべてのサブタイプは、組織の修復を調節することにより、組織の恒常性にとって重要です。 ILC1とNK細胞の分極は、Th1細胞の発生と同様にT-betに依存しており、それらはIFNγを発現し、ウイルス感染時のそれらの重要性を示しています。 ILC2細胞は、GATA3に依存した発生と、Th2細胞に似たIL-5およびIL-13を含む2型サイトカインの発現によって特徴付けられます。 ILC3の発生はRORC2を介して誘導され、細胞はIL-17Aを分泌します。これは、Th17細胞について記載されたものと同様です[241]。
ILCは、MS患者の末梢血とIBD患者の炎症を起こした腸で、特にIL-23によって誘導されるIL-17AとIFNγの発現を介して同定されました[[242]、[243]、[244]]。 さらに、ILC3細胞は乾癬患者の皮膚病変と血液に富み、IL-22とIL-17Aの分泌により疾患を促進しました[171,245]。 シェーグレン症候群の患者では、IL-22産生ILC3細胞は骨髄、末梢血、滑液および腸で豊富でした[246]。 これまでのところ、最近レビューされたILCがAIDの開発をサポートしているのか抑制しているのかは明確ではありません[247]。 また、ほとんどの場合、ILCのすべてのサブタイプがAID患者で発見されたため、特定の疾患への1つのタイプの正確な割り当ては、これまでのところほとんど可能ではありません。
NK細胞の発生と機能における亜鉛の役割は、ごく最近になり始めた[[248]、[249]、[250]]。 さらに、これまでのデータでは、NK細胞の溶解および殺傷活性は亜鉛不足時にMHC-I認識の低下により減少し、インビトロで細胞に亜鉛を加えると増加することが示唆されています[250]。
NK細胞、VitD、AID間の関連に関する結果も、かなり矛盾しています。 NK細胞株の調査により、VitDインキュベーションにより、ベンジルオキシカルボニル-L-リジンチオベンジル（BLT）エステラーゼおよびプロテインキナーゼC（PKC）の活性が増加し、細胞毒性を含むNK細胞活性が刺激されることが示されました[251]。 しかしながら、これは初代ヒト血液細胞が調査されたときには再現されなかった[252,253]。 造血幹細胞からのNK細胞の発達、それらのIFNγ発現および細胞毒性は、高VitD条件下でさえ損なわれた[253]。 再発性の妊娠喪失の女性から過剰反応性のNK細胞が分離された場合、VitDはその活動を低下させ、細胞毒性能力と炎症性サイトカインの産生を減少させる可能性があります[252]。
ILC1およびILC3細胞はVDR KOマウスで濃縮され、VDRの発現がILC頻度、IL-22レベル、およびシトロバクター属齧歯類誘発大腸炎に対する感受性を調節することが示唆されました[254]。 別の研究では、2週間のVitD治療で乾癬患者のILC量は変化しませんでしたが、VitDはIL17を発現するCTLの頻度を減らすことで臨床的改善をもたらしました[156]。 ただし、この研究分野で利用できる知識とデータは結論を導き出すには少なすぎます。研究では、細胞数だけでなくその活動の分析も含め、将来この分野に取り組む必要があります。
集合的に、AIDにおけるILCの役割は、亜鉛とVitDがそれらの機能に及ぼす影響についての仮定を行う前に明確にする必要があります。
6.非免疫細胞
AID中の損傷は、主に免疫細胞とその製品によって引き起こされます。 しかし、体内の他の細胞の活性化と生存、特に自己免疫反応の影響を受ける領域では、疾患の重症度が増します。 したがって、いくつかの場合では、宿主細胞は標的であるだけでなく、それ自体が疾患の発症に関与している。 例として、脳、腸、膵臓の損傷について、次の段落で説明します。
6.1 多発性硬化症の神経細胞
脳は通常、血液脳関門（BBB）によって免疫細胞から保護されています。 しかし、マトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP-9）などのマトリックス分解酵素が過剰に活性化すると、BBBが破壊され、末梢血から免疫細胞が浸潤します（図7.1）[255]。 ニューロンの破壊を引き起こし、その後運動機能障害を引き起こす他の要因は、主に脳内の過剰なレベルの活性酸素および窒素種です[256]。
図7血液脳関門と神経伝達に対する亜鉛の影響。
脳内の亜鉛の影響は多様です。 （1）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9は、細胞外マトリックスの分解に関与し、したがって血液脳関門（BBB）の維持に関与し、亜鉛に依存して作用します。 （2）さらに、ZnT3によるシナプス空間への亜鉛の放出が、シナプス前およびシナプス後神経細胞の連絡に関与していることが示された。 （3）シナプス後ニューロン内で、亜鉛はプロテインキナーゼC（PKC）の活性化に関与しているため、NADPHオキシダーゼ（NOX）、活性酸素種（ROS）およびポリ（ADP-リボース）-ポリメラーゼ1（PARP-1）を介して アポトーシスに影響します。 （4）最近、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体（AMPAR）の活性化が細胞内亜鉛放出を引き起こし、希突起膠細胞にアポトーシスを誘導することが示唆されました。 （5）亜鉛もオートファジーを変化させ、（6）ミクログリアを活性化して炎症性インターロイキン（IL-）6、IL-1β、腫瘍壊死因子（TNF）α、およびROSを生成し、隣接する細胞のアポトーシスを引き起こします。
前の章で報告されたものとは対照的に、EAEマウスとMS患者の脳では高亜鉛濃度が見つかりましたが、血清亜鉛レベルは健常対照と比較してまだ低下しています。 いくつか例を挙げれば、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの非AID神経疾患についても同様の結果が見つかりました[257]。 脳では、亜鉛は通常、シナプス小胞に詰め込まれ、神経伝達物質として作用するためにZnT3によって放出されます。 ただし、亜鉛濃度が特定のしきい値を超えると、神経毒性が結果となり、最近のレビューで広く議論されました[258]。 Choiらの研究では。 [259]、異常な小胞性亜鉛放出と細胞内亜鉛蓄積が見つかり、MMP-9の活性化、BBBの破壊、したがって末梢血からの免疫細胞の動員の増加と関連しており、脊髄白質の破壊とそれに続く 運動障害（図7.1）。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質誘発EAEマウスは、強制経口投与により金属キレート剤クリオキノールで治療されました。これにより、疾患スコア、BBBの破壊、したがって免疫細胞浸潤とミエリン破壊が改善されました。 小胞からの亜鉛放出がZnT3 KOマウスで廃止されたときに同じ効果が見つかりました（図7.2）。 クリオキノール強制経口投与は、疾患がすでに確立されている場合でも依然として有効であり、ビヒクルで処理されたEAE動物と比較して、臨床スコアの低下とミエリンの破壊の減少をもたらしました[259]。 これは、細胞外空間に放出された過剰な亜鉛が脊髄白質のミエリン鞘の破壊と、マウスで観察されたものと同様に、MS患者の運動障害の生成をサポートするという仮説につながりました。
その後の研究により、亜鉛はタンパク質キナーゼCを介して神経細胞のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸水素（NADPH）オキシダーゼを活性化し、ROS産生を増加させることがわかった[260]（図7.3）。 また、シナプス亜鉛の増加はオリゴデンドロサイトの死と関連しており、健常者ではミエリン鞘を構築したが、MS中に破壊された。 さらに、細胞内の亜鉛放出は、ペルオキシ亜硝酸の毒性作用を増加させ、希突起膠細胞の死に寄与した[261,262]。 ペルオキシナイトライトは、スーパーオキシドと一酸化窒素の反応から生じます。 これと一致して、MS病変でiNOSの上昇が見られた[261,263]。 ペルオキシ亜硝酸によって誘導されるアポトーシスは、ERK1 / 2シグナル伝達を介して媒介されます。これは、多くの研究で細胞内亜鉛レベルの変化の影響を受けることが示され、ここでもオリゴデンドロサイトの死の基礎となるメカニズムとして証明されています。 これに関して、AMPA受容体の活性化は細胞内亜鉛放出をもたらすと仮定された[264]（図7.4）。 12-リポキシゲナーゼは、ROS産生とオリゴデンドロサイト死にも関与する亜鉛標的として同定されました[261]。 別の研究では、細胞死はプロテインキナーゼCによって媒介されることが報告されており、これも神経毒性と関連があり、その活性は細胞の亜鉛状態によって影響を受けます[[265]、[266]、[267]]。 神経細胞におけるオートファジーの誘導における亜鉛の役割も示唆された[259]（図7.5）。 最後に、亜鉛はミクログリアにCOX-2を誘導し、その活性化、炎症性サイトカインの発現増加、酸化ストレスを引き起こします。 その後、これはBax媒介アポトーシスを通じてドーパミン作動性ニューロンの死をもたらす[268]。 一緒にすると、これらのデータは亜鉛によるMS治療の障害となります。血清レベルは補充によって再調整されるべきですが、脳の亜鉛はそれ以上増加しません。 しかしながら、亜鉛補給は動物モデルにおいて依然として成功した治療戦略であった表1b。
興味深いことに、VitDはBBBの整合性をサポートすることが示されました。 ヒト脳微小血管内皮細胞株を使用した最近の研究では、VitDがMS患者（再発寛解型および二次進行型MSの両方）の血清またはTNFαへの曝露後にバリア機能の損傷を軽減することが観察されました。 タイトジャンクションタンパク質のアップレギュレーションと細胞接着分子のダウンレギュレーションは、根本的なメカニズムとして発見されました[269]。 したがって、亜鉛とビタミンDを組み合わせると解決策が得られる可能性があります。
6.2 炎症性ボウル病およびクローン病における腸細胞
ニューロン細胞について説明したのと同様に、腸細胞はAIDの標的であり、変化した亜鉛ホメオスタシスに敏感であることが知られています。 十分な亜鉛供給は、腸のバリア機能を維持し、経粘膜漏出を防ぐために重要です[270]。 これに沿って、漏出性腸症候群は亜鉛欠乏と関連していた。 腸の損傷は、亜鉛の腸管の損失を引き起こし、亜鉛欠乏を引き起こす吸収不良を引き起こす可能性があるため、亜鉛欠乏によって誘発されるバリア機能障害は、永続的なものです。 ここの文献は説得力があり、多くのすばらしいレビューが利用できます[[271]、[272]、[273]、[274]]。 したがって、最も重要なポイントのみがここに含まれます。
しばしば下痢を発症する離乳中のブタの亜鉛補給研究では、結腸の形態、ムチンプロファイルおよび免疫反応に対する亜鉛の明らかな影響が観察された。 これらの変化は局所防御機構をサポートし、結腸の生理機能に影響を及ぼし、離乳後の下痢の軽減に寄与し、腸へのAID誘発ストレスに移行する可能性があることが示唆された[275]。 既存の腸の炎症をモデル化するためにTNFα曝露と組み合わせて亜鉛欠乏条件下でヒトの腸のCaco-2細胞を培養すると、亜鉛の適切な条件下で成長している細胞と比較してより高い率のアポトーシスが観察され、上皮バリアの完全性の喪失を説明します[276] 。 この上皮バリア機能障害は、白血球の動員と上皮バリアを通過する管腔抗原の無秩序な漏出を促進します。 このリークは通常発生せず、免疫細胞が自己抗原にさらされるため、AIDが引き起こされます[277]。 分子ベースでは、タイトジャンクションタンパク質の発現には亜鉛が必要です[278,279]。 亜鉛欠乏症の間、腸細胞ペプチダーゼ活性も変化し、タンパク質の吸収が低下します[280]。 図8Aは、腸細胞に関して示唆された亜鉛の影響をまとめたものです。
図8.亜鉛またはビタミンDホメオスタシスの変化は、腸上皮細胞の遺伝子発現に影響を与える可能性があります。
（A）腸上皮細胞は、タイトジャンクションタンパク質の発現とリン酸化の変化、および透明帯（ZO）-1の膜の位置の変化により、亜鉛ホメオスタシスの変化に反応します。 これはとりわけ、ホスホリパーゼC（PLC）およびイノシトール三リン酸（IP3）に対する亜鉛の影響に関連しています。
MAPキナーゼキナーゼ（MKK）、AMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）、小胞体（ER）。
（B）ビタミンD受容体（VDR）を介して、VitDはトール様受容体（TLR）-2、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質（NOD）-2、および透明帯（ZO）を含むいくつかの遺伝子の発現に影響を与える -1およびZO-2、ならびにオクルディンのリン酸化。
図8Bに示すように、亜鉛について説明したばかりでなく、VitDは感染因子に対する腸管上皮防御の重要なプレーヤーです。 VitD欠乏症は、マウスの大腸炎の感染性モデルにおける腸の損傷の重症度を高める素因となることが明らかになりました[281]。 これに沿って、VitDの補給は腸上皮の代謝回転を改善し、それによってラットの肝硬変時の腸のバリアの機能と同様に完全性を改善しました。 これらの有益な効果の根本的なメカニズムの1つには、ヘムオキシゲナーゼ1シグナル伝達活性化に対するVitDの効果が含まれます[282]。 さらに、VitDはTLR2、NOD2、βディフェンシン、クローディン2、クローディン12、ZO1およびZO2の発現の活性化に関与しています[[283]、[284]、[285]]。
6.3 1型糖尿病における亜鉛および膵臓のアルファおよびベータ細胞
他の細胞と比較して、膵臓β細胞は、特にインスリン分泌顆粒内に非常に高い亜鉛濃度を含んでいます[286]。 人間で確認された24の亜鉛輸送タンパク質の1つであるZnT8は、顆粒膜に位置し、顆粒亜鉛を増加させることができるため、図9Aに見られるように、インスリンの合成、貯蔵、安定性に十分な亜鉛レベルを提供します[287,288]。
図9 インスリン誘発性のシグナル伝達と代謝に対する亜鉛とビタミンDの影響の説明。
（A）亜鉛は、細胞内シグナル伝達への影響でよく知られています。 とりわけ、亜鉛はタンパク質チロシンホスファターゼ（PTEN）、トリブル3（TRB3）、およびタンパク質チロシンホスファターゼ（PTP1）の活性化を変化させ、続いてホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）およびAktシグナル伝達経路を変化させ、グルコース輸送体の発現に影響を与えます（ 痴女）4。 シグナリングに利用できる遊離亜鉛のレベルに関しては、亜鉛結合タンパク質メタロチオネイン（MT）が主要な役割を果たします。 MTへの亜鉛の結合はレドックスに敏感で、NADPHオキシダーゼ（NOX）によって生成されるH2O2の影響を受けます。
（B）インスリンとカルビンジンの遺伝子には、プロモーターにビタミンD受容体（VDR）結合部位があることがわかりました。 したがって、その受容体へのVitDの結合は、それらの発現を変えることができ、インスリンまたはアポトーシスの放出の変化をもたらす。
1966年には、亜鉛欠乏ラットにおけるインスリン分泌の減少とインスリン感受性に関する出版物が発表されました[289]。 また、亜鉛はインスリンとグルカゴンの生化学において重要な役割を果たし、分離された脂肪細胞における脂質生成とグルコース取り込みを刺激します[290]。 たとえば、高レベルのZnT5がインスリン分泌顆粒で検出されました。 さらに、ZnT3とZnT7はインスリン分泌をサポートすることが示唆されています[[291]、[292]、[293]]。 INS-1Eベータ細胞を使用した最近のin vitro試験では、Zip14がその機能にとって重要であることがわかりましたが、これはまだ検証されていません[294]。 アルファ細胞は、低血糖時のグルカゴン分泌にZnT8を必要とします[179,295]。 興味深いことに、ZnT8をコードする遺伝子の変異は糖尿病を発症するリスクの増加と関連していたが、主にT2DMである[296]。 また、ZnT8に対する自己抗体がT1DM患者で検出されましたが、以前に示したように、疾患と直接関連していませんでした[179]。 亜鉛濃度が高いと、標的組織のインスリン感受性が高まることが示されています。 この中で、亜鉛はPTP1Bを阻害し、インスリン受容体のリン酸化を増加させ、それにより下流のシグナル伝達と遺伝子活性化を行います[297]。 したがって、亜鉛の影響は活性酸素種の影響と似ていますが、詳細に調査および説明されているように、メカニズムは異なります[298,299]。 3T3-L1線維芽細胞と脂肪細胞で明らかにされたように、影響を受けるシグナル伝達経路には、PI3KとプロテインキナーゼB（グルコース取り込みの増加に関連）が含まれます[300]。 これは、亜鉛欠乏症と糖尿病の発生率の増加との関連を説明している可能性があります。 一方、インスリン自体はNADPHオキシダーゼが生成する過酸化水素の生成を通じて細胞内の亜鉛レベルを調節することができ、メタロチオネインからの亜鉛の放出、または亜鉛トランスポーターZip7による小胞体からの亜鉛の放出を引き起こします[301,302]。 最後に、亜鉛はインスリン機能とその構造の一部の調節に直接関与しています。 インスリン六量体には、2つの亜鉛イオンと1つのカルシウムイオンが含まれています。 亜鉛は、フェノールリガンドとの相互作用後のインスリンの非アクティブな「T」状態から「R」状態への移行に関与しており、亜鉛はインスリンと共分泌されます[303]。 複合体にはパラクリン効果があり、アルファ細胞からのグルカゴン分泌を誘導し、肝臓のインスリンクリアランスの阻害にも関与している可能性があります。 亜鉛イオン自体もアルファ細胞に影響を与える可能性がある[304,305]。 また、亜鉛は、インビトロでの単量体インスリンのフィブリル化およびアミロイドポリペプチドによる二量体形成を阻害し、これは、インビボで証明されていないままである[306]。
図9Bに示すように、VitDは膵β細胞機能にさまざまな方法で影響を与えます。 細胞に入った後、VitDはVDR-RXR複合体に結合し、続いてインスリンプロモーターに結合します。 これにより、転写が活性化され、インスリンが合成される。 さらに、VitDがFas関連経路（Fas / Fas-L）のダウンレギュレーションを介してベータ細胞の生存を促進することが示唆されました。 ベータ細胞に見られる細胞質カルシウム結合タンパク質であるカルビンジンもVitDによって調節され、脱分極刺激インスリン放出のモジュレーターとして機能します。 さらに、カルビンジンはまた、細胞内カルシウムを緩衝する能力を介してアポトーシスから保護する可能性があります（図9）。 VitDは、細胞外カルシウム濃度を調節することもできます。これにより、ベータ細胞を通過するカルシウムフラックスが変化します。 これはカルシウム依存のプロセスであるため、カルシウムフラックスの変化はインスリン分泌に直接影響を与える可能性があります[307]。 最近、VitDは、膵β細胞のオートファジーを誘発するだけでなく、ストレプトゾトシン誘発T1DMマウスモデルおよびMIN6マウスインスリノーマβ細胞におけるインスリン炎を予防することが示唆されました[308]。
提示されたデータは、特にMSおよびT1DMにおける亜鉛とVitDの役割が複雑であることを示しています。 しかし、亜鉛の影響についてはさまざまなメカニズムが提案されていますが、それらはすべて、特に亜鉛欠乏症を明らかにしている患者において、AIDを予防および治療するための亜鉛の使用をサポートしています。
7.現在の治療戦略
AIDが治療されない場合、罹患した臓器の破壊、そして最終的には死に至る深刻な進行が予想されます。 したがって、早期診断と治療の開始が優先されます。 ただし、これには診断が明確になるまで学際的な分析が含まれることが多く、あらゆる種類の臓器、臓器系、および臓器の組み合わせが影響を受ける可能性があります。 一部のAIDはいくつかの症状を共有しますが、同じ治療に反応しません。一方、疾患の異なる兆候をもたらす他のAIDは、グルココルチコイドなどの同じアプローチを使用して完全に治療できます[309]。 現在のいくつかの戦略を表2に示します。ただし、治療の決定は非常に複雑であり、試行錯誤のアプローチを克服するためには、よりグローバルな戦略が強く求められます。 さらに、特にMS患者に使用される薬の費用に代表されるように、現在の治療計画はしばしば費用がかかります。したがって、特定の食事で提供でき、手頃なサプリメントでもある亜鉛やビタミンDなどの代替品は、 完璧なサポートまたは代替。
遺伝的要因と環境的要因の複雑な相互作用があるため、ほとんどの場合、臨床症状は事象の誘発から遅れて見える。 また、同じ疾患がさまざまな症状と表現型を示し、別の診断上の障害を追加する可能性があります。 1つの免疫細胞タイプが個々のAIDの主な原因であることが判明しましたが、多くの場合、病理の根底にあるのは、さまざまな免疫細胞の不均衡の組み合わせです。 したがって、1つの細胞型またはその機能の1つに対処する治療オプションを見つける代わりに、リバランスのためのより一般的なアプローチが優先されます。 したがって、伝統的に、AIDを治療する最も一般的な方法は、非特異的な免疫抑制剤または抗炎症剤によるものであり、病原体誘発性の炎症性疾患に対する感受性が高くなるため、罹患率が高くなるという欠点があります。
炎症反応に関与する細胞内シグナル伝達経路を標的とすることは、例えばクライオピリノパシー、若年性特発性関節炎および痛風におけるIL-1遮断のように、成功を収めている[310]。 乾癬では、IL-17、TNFα、IL-12 / 23への取り組みが成功した戦略であり、RAはB細胞を枯渇させるか、またはヤヌスキナーゼ、IL-6、IL-1β、またはTNFαをターゲットとして使用することで制御されました[311、312]。
残念ながら、これらの治療に対する患者の反応は不均一に効率的であり、TNFαを遮断する薬剤で治療されたIBD、RAおよび乾癬患者の30％〜40％の場合と同様に、多くの無反応患者に症状が残ります[312]。 したがって、代わりに別の戦略が使用されるように、代替戦略、または少なくとも特定の薬剤への反応性を予測するのに役立つバイオマーカーが保証されます。
これは、トランスクリプトーム解析などの高度な戦略を適用することで達成できる可能性があります[313]。 特に次世代シーケンシングなどの新しいテクノロジーは、有望なデータをすでに生成していますが、これまでのところ、疾患の根底にあるメカニズムに関する知識を増やすのに役立ちます。 たとえば、遺伝子発現プロファイリングでは、自然免疫を特徴とし、皮膚トランスクリプトームを分析する乾癬の標的を可能にするAIDのIL-1などの治療標的が明らかになりました[314,315]。 これらの手法は非常にコストのかかるアプローチであるため、ルーチン診断にそれらを含めることは、特に小規模な実験室の場合は、後で行うほうがよいでしょう[316]。 あるいは、栄養トリガーが疾患の病因に関与しており、特定の要素の欠乏が患者で発見されている場合、できるだけ多くの環境トリガーを定義して対処することは非常に有望です。 TNFα阻害剤などの生物学的製剤の使用により、AID治療の成功率は大幅に向上しましたが、未反応の患者の数は多すぎます。 新しい治療アプローチは、副作用の少ない経口薬を含むことが望ましい。 これに関して、前述のデータは、AIDの新しい治療計画を開発する際に栄養戦略を考慮に入れることを強く示唆しています。 マウス実験からの最初の有望な結果だけでなく、特にMS / EAE、T1DM、IBD、および亜鉛の消化管に影響を与えるAIDと、予防と治療のためのVitDに関するいくつかの人間の研究も利用できます。 それらの戦略が新しい診断アプローチと組み合わされれば、個別化された治療が可能であり、将来的に有効になるかもしれません。 ただし、栄養学的アプローチを使用した予防は、AIDの発生率を低下させるための複数の点で利点となります（表1）
まとめと結論
AIDの発生率は上昇しており、治療が困難な病気に苦しんでいる人々が大量にいます。 したがって、患者は深刻な症状と死にさらされます。 一般に、AIDの素因は、日光が限られているためにVitD欠乏症になったり、ビーガンになり、亜鉛欠乏症のリスクがあるなど、1つの要因に単純に関係することはできません。 また、遺伝学とライフスタイル全体がここでも重要な役割を果たすため、すべてのVitDまたは亜鉛欠乏症の人がAIDを発症するわけではありません。 ただし、亜鉛やビタミンDなどの栄養素の欠乏は、AID患者によく見られます。 それらの原因ならびにそれらが引き起こす症状および合併症は多種多様であり、診断および管理を妨げる。 したがって、AID患者の診療中、微量栄養素欠乏の可能性を検討し、観察された場合は欠乏要素の監視された補充によって治療する必要があります。 この点で、栄養素の相互作用に焦点を当てたより多くの研究は、AID患者の治療戦略を最適化し、シンプルで費用対効果の高い栄養アプローチを使用して発生率の増加を停止できることを強く保証します。