人体はビタミンB1を生成しないため、食物から摂取する必要があります。ビタミンB1は、腸から体全体の細胞に到達するまでに、複数の細胞膜を通過する必要があります。B1にとって最も重要な障害の1つは、血液脳関門です。
EMBLハンブルクのグループは、ビタミンB1がこれらの障害を克服する仕組みについて、詳細な分子レベルの洞察を提供しました。
EMBLハンブルクとCSSBの科学者は、体がビタミンB1を吸収する仕組みの分子メカニズムを明らかにしました。これは、患者の隠れた危険なB1欠乏症を防ぐ戦略につながる可能性があります。
ビタミンB1、つまりチアミンは、細胞の生存に不可欠ですが、人体はそれを生成することができません。健康的なレベルを維持するには、サーモン、豆類、玄米などの食品を摂取することが重要です。
ビタミンB1欠乏症は重度の心血管系および神経系の機能不全、障害、さらには死につながる可能性があるため、十分な摂取量を確保することが不可欠です。
ただし、一部の薬剤の副作用として、脳やその他の重要な臓器でビタミンB1欠乏症が発生する場合があります。これは、血液中のビタミンB1レベルが正常であっても発生する可能性があり、手遅れになるまでこのような欠乏症が検出されないことがよくあります。
このような隠れた欠乏症の原因を解明するため、ハンブルクのEMBLとCSSBのグループとVIB-VUB構造生物学センターの協力者は、構造生物学と生物物理学的手法を用いて、ビタミンB1が体内でどのように移動してさまざまな組織に到達するのか、またその進行を妨げる要因は何かを調査しました。
ビタミン B1 のハードル通過
ビタミンB1は、腸から体の細胞に届くまでの間に、腸壁から血管、臓器、そして最後に個々の細胞の膜と、バリアとして機能するいくつかの膜を通過しなければなりません。これらの膜の中で最も厳しいのは血液脳関門で、血流から侵入する可能性のある毒素から脳を遮断します。しかし、この関門はビタミンなどの必須栄養素の通過も困難にします。
ビタミンやその他の栄養素が体中の細胞に届くために、これらの膜はそれらを通過させる特殊な輸送分子を備えています。ビタミンB1の場合、この役割を主に担うのは、SLC19A2とSLC19A3という2つの輸送体です。
これらの輸送体が人間の健康に重要であることは知られていますが、分子レベルでどのように機能するのかは不明でした。
これを解明するためにグループは、ビタミンB1が腸壁や血液脳関門を通過する際に不可欠な輸送体であるSLC19A3を調査しました。
彼らは、クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を使って得られた一連のスナップショットを組み合わせ、輸送体の動作を観察する「分子映画」を作成しました。
「これにより、輸送過程の動態を捉え、輸送体がどのようにB1分子を認識し、細胞膜を越えて押し出すのかという分子レベルの詳細を視覚化することができました」と、研究グループのリーダーであり、対応著者であるクリスチャン氏は述べています。
希少疾患への洞察
分子スナップショットにより、科学者は SLC19A3 トランスポーターのどの部分が、正しく機能するために最も重要であるかを判断することができました。これらの部分が機能しなくなると、トランスポーターは機能しません。
これが、これらの重要な部分の変異が脳へのB1輸送を阻害し、重篤な神経症状を引き起こす理由を説明しています。
幼児期に症状が現れ始めるこれらの希少疾患は、高用量のB1およびその他の化合物で治療されます。それにもかかわらず、患者の20人に1人が死亡し、約3分の1が依然として症状に苦しんでいます。
これを調査するために、科学者はBTBGDと呼ばれる重篤な脳疾患を引き起こす変異を持つSLC19A3トランスポーターのバージョンを作成しました。これにより、変異がトランスポーターの分子構造にどのように影響し、B1を受容しなくなるかを正確に観察できます。
この疾患を引き起こすメカニズムを理解することは、将来、BTBGDのより効果的な治療法を設計するのに役立つ可能性があります。
隠れたビタミンB1欠乏症を引き起こす薬
重度のビタミンB1欠乏症の症状は、まれな突然変異だけでなく、一部の薬によっても引き起こされることがあります。抗うつ薬、抗生物質、がん治療薬を含むいくつかの一般的に処方される薬は、SLC19A3の機能を低下させます。これにより、全身または特定の臓器や組織で危険なB1欠乏症が引き起こされる可能性があります。
特に脳に限定された欠乏症は危険です。なぜなら、血液中のB1レベルが正常であっても発生する可能性があり、通常の血液検査では検出できないからです。この隠れた欠乏症は、気づかないうちに深刻で致命的な脳機能障害を引き起こすことがあります。
「現在、医学的に隠れたB1欠乏症を引き起こす可能性があるいくつかの薬は知られていますが、まだ多くの薬が未発見のままである可能性があります」と、EMBLハンブルクの博士課程学生であり、研究の第一著者であるフロリアン・ガブリエル氏は述べています。
「それらを特定するのは簡単ではないため、私たちの研究はそれを容易にすることを目指しました。我々は、薬分子がSLC19A3輸送体をどのように阻害するかの分子的な基盤を明らかにし、その知識を使って、FDAおよびEMAに承認されたすべての薬を同様の効果についてスクリーニングしています。」
グループは、薬がビタミンB1輸送を阻害しやすくする構造的特徴も特定しました。これを行うために、彼らはクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）と生物物理学的手法を使用して、既知の阻害剤がSLC19A3とどのように相互作用するかを分析しました。
この知識を活用して、彼らは試験管内でB1輸送体を阻害する7つの新しい薬を特定し、それらは人体内でも同様の作用をする可能性があります。これらには、いくつかの抗うつ薬、抗寄生虫薬のヒドロキシクロロキン、および3種類の抗がん剤が含まれます。
これらの発見はまだ人間で確認する必要がありますが、将来的に薬によって引き起こされる潜在的に危険なB1欠乏症から患者を守るための第一歩となります。
「これらの結果は、これらの薬を服用している患者の健康状態をよりよく監視するだけでなく、将来的にこの副作用を持たない新しい薬の設計にも役立つ可能性があります」と述べています。
「私たちの研究は、薬が人体の類似の輸送体とどのように相互作用するかを研究する基盤を作ることもできると信じています。長期的には、これらの輸送体を利用して標的臓器により効率的に到達する将来の薬の設計にも役立つかもしれません。」
出典
https://scitechdaily.com/hidden-vitamin-b1-deficiencies-how-common-drugs-may-be-starving-your-brain/