尿路感染症（UTI）は、世界中で最も一般的な細菌感染症の1つであり、毎年約1億5000万件の症例があります。女性のほぼ半数が生涯に少なくとも1回はUTIに罹患します。UTIはそれ自体が痛みを伴うだけでなく、腎臓感染症や敗血症などの非常に深刻な状態につながる可能性があります。
世界中でこの疾患の負担が大きいことを考えると、尿路病原性大腸菌（UPEC）（UTIの大部分を引き起こす細菌）の複数の種類の抗生物質に対する耐性が高まっていることは非常に懸念されます。これらの感染症と戦うための新しい戦略を早急に開発する必要があります。
しかし、どんな新しい抗生物質でも、細菌が耐性を持つ可能性は高い。そこで、UQ チームは、抗生物質耐性尿路病原性大腸菌が尿路感染症を引き起こす仕組みを理解し、これらの感染症を治療するための新しい免疫ベースの治療戦略を開発しようとしている。
そのためには、まず、私たち自身の免疫システムと、尿路病原性大腸菌などの外来侵入者と戦うために免疫システムが使用する戦術をより深く理解する必要がある。
IMB のメンバーである Matt Sweet 教授、Ronan Kapetanovic 博士、Claudia Stocks 博士、Nick Condon 博士、および UQ の化学および分子生物科学学部のメンバーである Mark Schembri 教授、Minh-Duy Phan 博士らで構成される研究者らは、細菌感染症との戦いで免疫システムがどのように亜鉛を使用するかを調べるために協力した。
2方向からの攻撃方法
チームが特に注目しているのは、文字通り「大食い」を意味するマクロファージと呼ばれる種類の細胞です。マクロファージは、体内の「パックマン」と考えることができます。
「マクロファージは体内の重要な免疫細胞です。さまざまな病原体を消化して破壊し、これを行うための多くの戦略を持っています。その中にはよく知られているものもあれば、実際に今になって発見されたものもあります」とストックスさんは言います。
「最近発見されたマクロファージの抗菌反応の 1 つは、亜鉛中毒を利用して細菌を殺すものです。そこで、マクロファージが尿路病原性大腸菌に対してどのように亜鉛を展開するかを調査しました。」
研究チームは、マクロファージへの亜鉛の送達を追跡および評価するための新しいシステムを開発し、この研究は米国科学アカデミー紀要（PNAS USA）に掲載されたばかりです。
彼らは、非病原性大腸菌と比較して、尿路病原性大腸菌は体の免疫反応を生き延びるために 2 つの戦略を持っていることを発見しました。
まず、マクロファージ自体の中に隠れることで亜鉛の送達を回避できます。
「尿路病原性大腸菌がマクロファージの通常の消化経路から逃れることができることはわかっていました」とカペタノビッチ博士は述べています。
「最新の研究結果では、尿路病原性大腸菌はこれらの細胞内のさまざまなニッチに隠れることで亜鉛の送達を回避できることが示されています」とカペタノビッチ博士は述べています。
「尿路病原性大腸菌がこれらの特定の区画を占拠する能力は、体全体に広がって重篤な疾患を引き起こす重要な要因であることが今では明らかです。」
しかし、回避は尿路病原性大腸菌の唯一のトリックではありません。研究チームはまた、尿路病原性大腸菌が亜鉛毒性に対する抵抗力を強化していることも発見した。
「尿路病原性大腸菌を調べたところ、他の細菌よりも亜鉛の毒性効果に抵抗力があることもわかりました」とカペタノビッチ博士は述べた。
「これらの結果を総合すると、尿路病原性大腸菌やそれが引き起こす尿路感染症や敗血症などの病気と闘うための治療法を開発する潜在的な道筋がいくつか見つかるかもしれません。たとえば、尿路病原性大腸菌が亜鉛から逃げるのを阻止してこの金属に対する感受性を高めると、体の反撃に役立つ可能性があります。」
シェンブリ教授とファン博士は、TraDIS と呼ばれる技術を使用して、亜鉛耐性に関与する尿路病原性大腸菌遺伝子の完全なセットを特定した。これらの遺伝子の一部は以前に特定されていたが、亜鉛ストレスに対する防御への関与について調査されていない遺伝子が多数あった。
ファン博士は、TraDIS 分析によって、研究者は亜鉛に対する感受性を高めるためにどの遺伝子を標的にできるかの地図を得たと述べた。
耐性を回避するために免疫システムを再プログラムする
新しい治療法の可能性は刺激的ですが、カペタノビッチ博士は、臨床治療はまだ先のことであることを強調しました。
彼と彼の同僚にとって、本当の刺激は、このような実験によって得られる基礎知識にあります。とはいえ、この知識は最終的に、これらの治療法に対する耐性につながる可能性が低い、抗生物質を使わない新しい治療法の開発に役立つ可能性があります。
「私たちのチームは、抗生物質に頼らない治療戦略の開発を目指しています」と彼は言いました。
「抗生物質は命を救うものであり、現代医学の要ですが、尿路病原性大腸菌やその他の細菌性病原体における抗生物質耐性が広まっているため、代替治療法が緊急に必要とされています。
「免疫細胞を再プログラムしてより強くしたり、細菌に対する反応を変えたりできれば、スーパーバグと戦うための準備がより整うでしょう。
「これは長期的なプロジェクトですが、それが私たちの究極の目標です。」
細菌を殺したいですか？亜鉛を考えてください！
ストックスさんは、2015年に博士課程を開始して以来、亜鉛と免疫システムにおけるその役割に注目してきました。
「亜鉛は興味深いものです。病気のときに摂取するよう勧められるサプリメントはいろいろありますが、世界保健機関が実際に推奨しているのは、特に下痢性疾患の場合、亜鉛が数少ないサプリメントの1つなのです」とストックスさんは言います。
この新しい研究は、尿路病原性大腸菌とそれが引き起こす尿路感染症にのみ影響があるわけではない。研究チームは、さまざまな病原菌の研究に使用できる亜鉛センサーを開発した。
「マクロファージは、通常のメカニズムでは必ずしも排除されない持続性細菌、たとえば結核菌、サルモネラ菌、連鎖球菌などに対して亜鉛を放出します。これらはすべて慢性感染症を引き起こす可能性のある細菌です」とストックス氏は述べた。
「このツールの作成により、大腸菌についてさらに詳しく知ることができただけでなく、さまざまな種類の細菌を研究するためのモデルも作成しました。これにより、免疫システムをより深く理解できるだけでなく、さまざまな感染症の治療法の開発にも近づくことができます。」