抗真菌薬のアムホテリシンBは、1950年代に見つかってから70年近く、重いカビの感染症で頼られてきた薬です。効き目は強い一方で、腎臓への負担が大きく、副作用のために治療を途中でやめざるを得ないことがあると報告されています[1]。薬の量を減らしながら効き目を保てる組み合わせ相手は、長く探されてきました。
2022年に学術誌Virulenceで報告された中国の研究は、その相手として、ビタミンB3の一つの形であるニコチンアミドを試しました[1]。全身にカンジダが広がったマウスでは、何も投与しない群が17日以内にすべて死亡したのに対し、ニコチンアミドとアムホテリシンBを一緒に投与した群は、30日間の観察が終わるまで1匹も死にませんでした。
この結果は、ビタミンが体の栄養状態を整えたという話ではありません。ニコチンアミドは、カビの細胞の中で遺伝子の巻き取り方を調整する酵素の手を止め、薬が与える傷を深くしていました。ビタミンB3の分子が触れていたのは、補酵素NAD+を使うカビの酵素でした。
記事の要点
- ニコチンアミドとアムホテリシンBを併用したマウスは30日間全例が生存し、食塩水の群は17日以内に全例が死亡しました（各群の匹数は論文に記載なし）。
- ニコチンアミドは、NAD+を使ってヒストンからアセチル基を外すカンジダの酵素Hst3の反応を止め、薬による酸化の傷を強めていました。
- 研究の量は体重1kgあたり約400mgの腹腔内投与で、食事やふだんのサプリとは別の、薬としての実験です。
培養皿とマウスで起きたこと
研究ではまず、培養したカンジダ・アルビカンスに、ニコチンアミドとアムホテリシンBを別々に、または一緒に加えました[1]。ニコチンアミド5ミリモーラーと、アムホテリシンB 0.0313μg/mLは、それぞれ単独ではカビの増え方にほとんど影響しませんでした。
ところが2つを一緒に加えると増殖は強く抑えられ、12時間後の生きた菌の数は、薬単独より約4桁、つまり1万分の1ほどに減っていました。
患者から分離したカンジダ・アルビカンスのすべての株で、2つを合わせた効果は、足し算以上に強まる「相乗効果」と判定されました。
カンジダ・トロピカリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・クルセイ、クリプトコックス・ネオフォルマンスという別のカビでも、ほとんどの株で同じ判定が出ています。増殖を抑えるのに必要な量は、組み合わせによって最大16分の1まで下がりました。
カンジダは、カテーテルなどの表面に「バイオフィルム」と呼ばれる膜を作り、薬が効きにくくなります。
この膜に対しても、ニコチンアミド単独では目立った効果がなく、アムホテリシンB単独ではわずかな抑制にとどまりましたが、一緒に加えると膜の形成がはっきり抑えられました。同じポリエン系の薬であるナイスタチンでも、ニコチンアミドを足すと効き目が強まっています。
マウスの実験では、6週齢の雌のマウスの静脈にカンジダを注射し、食塩水、ニコチンアミド単独、アムホテリシンB単独、両方の4群に分けました[1]。
薬は感染当日と1・2・4・6日目に腹腔内へ投与し、30日間毎日生死を記録しています。食塩水の群は17日以内に全例が死亡し、単独の2群は生存期間がわずかに延びただけでしたが、併用群は観察期間を通して生存率100％でした。
感染4日目の腎臓のカビの量も、単独の2群は食塩水の群より大きく減り、併用群では極めて少なくなっていました。ただし、各群のマウスの匹数は本文・方法・図の説明のどこにも書かれていません。単独投与の群が30日目に何割生きていたかも、本文では「わずかに延びた」と述べられているだけです。
培養皿でもマウスでも、2つを合わせたときだけ、カビへの打撃がはっきり大きくなっていました。
薬が傷をつけ、ニコチンアミドが修復を止める
アムホテリシンBはカビの細胞膜を傷つけるだけでなく、細胞の中に活性酸素を増やし、DNAやたんぱく質を傷つけることが知られています[1]。
この研究でも、アムホテリシンB単独で活性酸素が増え、ニコチンアミドを足すと12時間後にはさらに約2倍になりました。ニコチンアミド単独では活性酸素はほとんど増えていません。
研究チームが注目したのは、DNAを巻き取っているたんぱく質ヒストンにつく「アセチル基」という小さな目印です。ヒストンH3の56番目のアミノ酸（リシン）につくこの目印は、カンジダではアセチル基を付ける酵素Rtt109と、外す酵素Hst3の2つで量が決まります。DNAの複製や修復のたびに付けたり外したりする、出し入れの激しい目印です。
アムホテリシンBを加えると、Hst3の遺伝子の働きが下がり、目印が過剰にたまりました[1]。ニコチンアミド単独でも同じ向きに動き、併用ではHst3の遺伝子の働きがいっそう下がり、目印の量はどちらの単独よりも多くなっています。付ける側のRtt109は、どの条件でも変わりませんでした。
Hst3の働きを薬で切り替えて弱められるカンジダの株では、アムホテリシンBへの弱さがはっきりしていました。この株はアムホテリシンBだけで増殖が大きく落ち、ニコチンアミドを足すとさらに落ち込み、活性酸素も野生の株より明らかに多く出ています。
研究チームは、アムホテリシンBの殺菌の一部がこの目印の過剰を通して働き、ニコチンアミドがその過剰を後押しすることで相乗効果が生まれたと考察しています。薬は傷をつけ、ニコチンアミドは傷を片づける酵素の手を止めていた、という関係でした。
ビタミンB3が酵素の手を止める場所
Hst3は、酵母の老化研究で知られるSir2の仲間「サーチュイン」と呼ばれる酵素の一つです。サーチュインはアセチル基を外すときに、ビタミンB3からできる補酵素NAD+を必ず使います。NAD+を分解してそのエネルギーで目印を外し、反応の後にはニコチンアミドが切り離されて出てきます。
つまり、ニコチンアミドはこの酵素自身の反応で出てくる「出がらし」です。サーチュインの仲間の酵素では、反応の途中にある中間体にニコチンアミドが入り込むと、反応が逆戻りしてNAD+が作り直され、目印を外す仕事が進まなくなることが、酵母の酵素の立体構造から確かめられています[2]。ニコチンアミドがたまる場所は、NAD+がもともと入るくぼみとは別の位置でした。
カンジダでこの仕組みを抗真菌の手段として示したのが、2010年にNature Medicineで報告された研究です[3]。Hst3の遺伝子を止めると、薬がなくてもカンジダは生き残れませんでした。
ニコチンアミドで処理しても生存率が落ち、菌糸の形の異常やヒストンの分解が見られています。感染30分前と8時間後にニコチンアミドを注射したマウスでは、腎臓のカビの量が大きく減りました。
Hst3は、目印を外す仕事にNAD+を使い、その出がらしのニコチンアミドで自分にブレーキをかける酵素です。
2022年の研究は、このブレーキを外から強く踏み込むことで、アムホテリシンBの効き目を引き上げたことになります。カンジダでこの目印を出し入れする酵素はカビに特有の性質を持つため、薬の標的として期待されてきました[3]。
ビタミンB3は宿主の側でも働くことが報告されています。マウスとヒトの血液で、ニコチンアミドが好中球の殺菌に関わる転写因子C/EBPεを増やし、黄色ブドウ球菌の殺菌を最大1,000倍高めた研究があります[4]。カンジダの話ではなく細菌での結果ですが、ニコチンアミドが菌の酵素と人の免疫細胞の両側に触れうることを示しています。
カビ対策で栄養素が関わる場面は、ほかにもあります。人の体は、カルプロテクチンというたんぱく質で亜鉛と銅を抱え込み、カンジダに渡さない「栄養の囲い込み」を行っていることがマウスで確かめられています[5]。
2022年の研究でも、併用によってカビのマンガンを使う抗酸化酵素SOD2の遺伝子の働きが強く抑えられていて、酸化への守りが弱まっていました[1]。
まとめると、ビタミンB3の分子が、カビの遺伝子を整える酵素に直接ふたをしていました。
食卓のナイアシンとは量も形も違う
研究で使われたニコチンアミドは、体重1kgあたり3.28ミリモルです[1]。ニコチンアミドの分子量から換算すると約400mgで、これを腹腔内に5回注射しています。食べ物からとるナイアシンとは桁の違う量で、人で同じ組み合わせが効くかどうかの試験はまだ報告されていません。
日本人の食事摂取基準（2025年版）では、ニコチンアミドの耐容上限量が18〜74歳の男性で300〜350mg/日、女性で250mg/日と定められています[6]。高用量のサプリを自分の判断で抗真菌の目的に使う根拠は、現時点ではありません。
一方で、ナイアシンはNAD+のもとであり、サーチュインをはじめとする多くの酵素が毎日使っている栄養素です。推奨量はナイアシン当量で30〜49歳の男性16mgNE/日、女性12mgNE/日です[6]。令和6年国民健康・栄養調査の平均は20歳以上の男性で34.2mgNE、女性で28.5mgNEで、平均では推奨量を大きく上回っています[7]。
ナイアシン当量は、ナイアシンの量にトリプトファンの量の60分の1を足した値です。たんぱく質に含まれるアミノ酸のトリプトファンからも、体内でニコチンアミドが作られるためです。
日本食品標準成分表（八訂）増補2023年によると、可食部100gあたりのナイアシン当量は、たらこ（生）54mgNE、かつお（春獲り、生）24mgNE、鶏むね肉（皮なし、生）17mgNE、まさば（生）16mgNEです[8]。
生の重さで計算すると、かつおの刺身80gで約19mgNE、鶏むね肉100gで17mgNEになり、どちらも1皿で30〜49歳の推奨量に届きます。魚や肉を毎食のたんぱく質源にしていれば、ナイアシンとトリプトファンの両方からNAD+の材料がそろいます。
平均では足りていても、食事量が少ない高齢者や、たんぱく質の少ない食事が続く人では届きにくくなります。食卓でできるのは、研究の量をまねることではなく、魚・肉・卵などのたんぱく質を切らさずに、NAD+の材料を毎日届けることです。
まとめ
アムホテリシンBにニコチンアミドを足したマウスは30日間全例が生き残り、培養皿ではカビの数が薬単独の約1万分の1になりました。
鍵になったのは、NAD+を使ってヒストンの目印を外すカビの酵素Hst3で、ビタミンB3の分子がその反応を止め、薬による酸化の傷を深めていました。
ただし、これはマウスへの注射と培養皿の実験で、匹数の記載もなく、人での検証はこれからです。研究の量は耐容上限量を大きく超えます。
食卓では、魚や肉、たらこなどからナイアシンとトリプトファンを毎日とり、体のあらゆるサーチュインが使うNAD+の材料を保つことが、このビタミンとの付き合い方になります。
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参考文献
＊ [1] Yan Y, et al. Virulence 2022
＊ [2] Sanders BD, et al. Mol Cell 2007
＊ [3] Wurtele H, et al. Nat Med 2010
＊ [4] Kyme P, et al. J Clin Invest 2012
＊ [5] Besold AN, et al. Infect Immun 2018
＊ [6] 厚生労働省 日本人の食事摂取基準（2025年版）
＊ [7] 厚生労働省 令和6年国民健康・栄養調査報告
＊ [8] 文部科学省 日本食品標準成分表（八訂）増補2023年