ジョンズ・ホプキンス小児センターの研究者らは、マウスの体内でミネラルの亜鉛に関係する遺伝子経路を特定したと発表。この経路は将来、短腸症候群（SBS）と呼ばれる稀な疾患の患者を亜鉛ベースのサプリメントで直接助ける道を示すものとなるかもしれない。
Nature Communicationsに掲載されたこの研究結果は、この衰弱性疾患を患う子供と大人の両方にとって、より効果的で潜在的な治療法に向けた取り組みの前進に役立つ。
米国では、10,000～20,000人の成人と子供が罹患している短腸症候群は、小腸の損傷と短縮を特徴とする。まれに子供が短腸症候群を持って生まれることもあるが、多くの場合は壊死性腸炎 (未熟児の腸に影響を及ぼす疾患) などの合併症である。
短腸症候群を患う子供は、食事から栄養素を吸収する能力が低下し、静脈内栄養補給が必要になることが多く、栄養失調、脱水、意図しない体重減少、死亡などの重大な合併症を経験する。治療と管理のアプローチ (特別な食事、外科手術、場合によっては小腸移植を含む) は部分的にしか効果がなく、感染症や入院期間の延長などの副作用を伴うことが多い。
「短腸症候群は大きな問題であり、この症状を患う患者とその家族に多大な影響を与えます」と、ジョンズ ホプキンス小児センターの主任外科医兼共同ディレクターであり、この研究の主任著者であるデビッド ハッカム氏は言う。
ハッカム氏によると、この研究は、この病気の患者に新しい治療オプションがあるかどうかを特定するために設計されたという。驚いたことに、彼らは、短腸症候群患者の腸を保護し、さらに残っている腸を成長させるという、これまで認識されていなかった亜鉛の役割を特定した。
研究の前半では、研究者らは短腸症候群のマウスモデルを使用しました。このマウスモデルは、この病気の人間と似た特徴を示しました。研究者らは、短縮した腸が時間の経過とともにどのように見えるかを調べ、食べた食物や栄養素を吸収する、小腸内の小さな毛のような指のような突起である絨毛が自然に成長し、長くなり始めたことを発見しました。
「絨毛は順応していました。より多くの食物を求めて手を伸ばしていたと言えます」とハッカム氏は言います。しかし、ハッカム氏によると、これらの絨毛は完全に「追いつく」ことも治癒することもできませんでした。
次に、研究者らは短腸症候群の人間における治癒プロセスがどのように機能するかを調べ、腸が順応したり治癒プロセスを「加速」したりするのに役立つ可能性のある遺伝子経路を特定しました。そのために、研究者らはマウスにヒト誘導幹細胞を移植し、ヒトのような腸を発達させました。
次に、研究者らは単一細胞RNAシーケンシングを使用して、特定の遺伝子がどのように発現するかを測定しました。これにより、モデルの腸内の複数の遺伝子経路をマッピングし、どの遺伝子が回復に影響したかを調べることができたとハッカム氏は言う。
ヒト型腸の移植から1か月の回復後、研究者らは腸が適応して治癒しようとするにつれてオンまたはオフになったすべての遺伝子を調べた。研究者らは、小腸に存在し、体内で亜鉛を輸送する鍵となるSLC39A4およびSLC39A5として知られる亜鉛輸送遺伝子がアップレギュレーション、つまりオンになり、腸の回復能力に影響を与えていることを発見した。
研究者らは、RNAの量を調べることで遺伝子レベルを測定する定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) を使用して、実験モデルの腸内のこれらの亜鉛輸送遺伝子のレベルが、対照群よりも最大4～5倍高いことを発見しました。
次に、亜鉛の補給が腸の機能と治癒を促進または加速させるかどうかを評価するため、研究者らは短腸症候群を摂取したマウスに液体の高亜鉛食 (1日1キログラムあたり65ミリグラムの酢酸亜鉛) を与えました。高亜鉛食を摂取したマウスは、標準食または亜鉛欠乏食を摂取したマウスと比較して体重が増えただけでなく、短腸症候群の典型的な効果が部分的に逆転しました。
最初の週の終わりまでに、標準的な液体の亜鉛欠乏食（13.5mg/kg/日の酢酸亜鉛）を与えられたマウスは体重がより多く減少（13.38± 1.11%）したのに対し、亜鉛を追加で与えられたマウスは体重減少が著しく少なかった（7.1± 1.19%）。重要なのは、亜鉛を多く含む食事では生存率が66.67%に比べて85.7%と向上し、腸絨毛がより長く健康的になったため、腸が栄養素や水分を吸収する能力が向上したことだ。
「全体的に、亜鉛摂取量を増やすとマウスの回復が促進され、生存率が高まることがわかりました」と、ジョンズ・ホプキンス小児センターでハッカム博士と共同研究している研究員兼外科研修医で、この研究の共著者であるマーメ・サンパ氏は述べている。
研究者らは、ヒトの組織サンプルでこれらの発見を確認するため、セントルイスのワシントン大学で2008年から2020年の間に内視鏡検査または外科手術を受けた26人（うち14人はSBS患者）の組織を調べた。分析の結果、短腸症候群患者のSLC39A5遺伝子のRNAレベルは非常に高かったが、もう1つの重要な亜鉛遺伝子であるSLC39A4のレベルは両グループで同じであったことが明らかになった。
しかし、これらの遺伝子によって生成されるタンパク質、つまり亜鉛輸送タンパク質ZIP4とZIP5は、短腸症候群患者の腸細胞内で対照群と異なる場所に存在することが判明しました。研究者らは、これらの発見は、これらの患者の腸ができるだけ多くの亜鉛を吸収するために残業していたことを示唆しており、短腸症候群管理の治療としてこのサプリメントを使用することの治療上の可能性を浮き彫りにしていると述べています。
研究者らは、亜鉛サプリメントが人間の治療に安全かつ効果的であるかどうかをテストするには、動物実験と臨床試験でさらに研究する必要があると警告しています。しかし、研究者らは、この発見が短腸症候群をよりよく理解する機会を提供すると考えています。
「私たちの研究結果は、短腸症候群に苦しむ患者と家族に大きな希望を与えてくれます」とハッカム氏は言います。「安全で効果的な新しい治療法が近い将来に実現するかもしれません。」
Source
https://medicalxpress.com/news/2024-10-mice-zinc-supplements-potential-short.html