クローン病患者の自然免疫に対する低マグネシウム血症のドミノ効果
概要
消化器疾患は、糖尿病を含む他の疾患の発症と合併症に大きな役割を果たしています。 たとえば、クローン病（CD）はMycobacterium avium subspecies paratuberculosisに関連する炎症性腸疾患です。 炎症は、自然免疫応答と適応免疫応答の両方の活動を伴う複雑なプロセスです。 ただし、CD病変は主にT細胞の反応が原因です。
自然免疫応答は、その病因の開始に重要な役割を果たしています。 Toll様受容体とNOD様受容体は、サイトカイン産生のための核因子NF-κB経路の活性を促進します。 この結果、高レベルのTNF-α、インターロイキン（IL）-1β、IL-6が産生されます。 さらに、CDの腸の炎症は、NMDA受容体の活性の増加とサブスタンスPの放出に関連しています。CDの不均衡なマグネシウム恒常性は、CD、糖尿病などで頻繁に見られます。
そのような主要なミネラルの損失は、免疫調節剤としての役割を含め、体内の多くの生理学的プロセスに影響を与えます。
このレビューは、
（1）CDの炎症誘発性メディエーターの放出における低マグネシウム血症の重要性を説明することを目的としています。
（2）NF-κBのような経路に対するマグネシウムの影響を示す。
（3）CDの活動における低マグネシウム血症の役割に取り組む。
（4）標準的なマグネシウム補給戦略を確立するために将来の可能性のある研究を検討する。
CDまたは他の障害を持つ患者が持続的な寛解を維持するのを助ける。
マグネシウムは必須の微量ミネラルであり、ホメオスタシスに至る多くの経路で免疫調節剤として重要な役割を果たします。 低マグネシウム血症はクローン病（CD）の患者によく見られ、症状を悪化させる炎症性因子のアップレギュレーションの原因である可能性があります。 したがって、健康な免疫応答の維持におけるマグネシウムの役割を理解することは、CD患者の効果的な治療にとって重要です。
前書き
炎症性腸疾患（IBD）は一般に、胃腸管の慢性炎症の特徴を共有する一群の症状を表します。 このカテゴリで最も一般的な2つの状態は、潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）です[1]。 どちらの状態でも、免疫系は食品粒子と通常の植物相を異物と間違えています[2、3]。 これは、白血球を誘引して腸に浸潤する免疫応答を誘発します。 その結果、腸の粘膜細胞が破壊され、慢性炎症の状態につながります。 その分布と関与はUCとCDの間で異なります。
UCは通常結腸に限局しているが、CDは口から肛門までの胃腸管のあらゆる部位に影響を与える可能性がある[4]。 両方の状態が進行するにつれて、結腸の病変の継続がUC [5]の特徴となり、胃腸管または局所腸炎の一部の場所をスキップすることがCD [6]の特徴となります。 さらに、小腸および大腸の始まりは、一般的にCDで影響を受けます[1]。 病変の場所のこの違いは、合併症の重症度だけでなく、UCとCDの臨床症状のばらつきにも影響します。
Center for Disease Control and Preventionによると、男女ともIBDの影響を受けやすく[7]、罹患人口の大多数は10〜30歳です[8]。 最も影響を受けやすいのは、白人とアシュケナージのユダヤ人の起源です[9]。 IBDのゴールドスタンダード診断基準が欠如しており、状態が頻繁に誤分類されるため、正確な発生率と有病率は限られています。 しかし、どちらの状態も、CDとUCについては、それぞれ先進工業化された北米とヨーロッパでの新たな診断率が最も高いとされています[8]。 米国では、推定140万人がIBDに罹患しており[3,7]、そのうち10万人に20.2人、1年にCDに罹患しています[8]。 IBDの病因は十分に確立されていませんが、遺伝的要素[4,8]、食事、喫煙などの環境要因[3]は、病因のリスクの増加と関連しています。 それにもかかわらず、米国でのIBDの影響は、特に年間22億9,000万ドルの推定コストを持つCDの場合、医療システムに大きな負担をかけます[10]。
特に、CDの高額な費用は、疾患の慢性的な性質と再発のため、治療管理、医師の訪問、および入院に起因する可能性があります[10]。 CDの持続性に影響を与える可能性のある要因の詳細なレビューは、比較的長期間寛解を維持できる治療戦略の確立につながる可能性があります。
これらの要因の1つには、ビタミンやマグネシウムなどのミネラルの吸収不良による栄養不足が含まれます。CD患者では、特に疾患の活動が活発なときに頻繁に見られます[11-15]。 マグネシウム欠乏症または低マグネシウム血症は、特にCDとの関係に関しては、十分に研究されておらず、過小評価されています（図（図1）.1）。 この発見は、炎症におけるマグネシウムの役割と、これをCDの発生に関連付ける可能性についてのさらなる研究を促進します。
このレビューは、
（1）インターロイキン1（IL-1）、IL-6、TNF-αなどの炎症誘発性メディエーターの放出における低マグネシウムレベルの重要性をCRPレベルとして説明することを目的としています。
（2）核因子NF-κBのような炎症反応経路に対するマグネシウムの影響を示す。
（3）関連する栄養不足の1つとして、CDの活動における低マグネシウム血症の役割に取り組む。
（4）比較的長期にわたって寛解を維持しているCD患者への標準的なマグネシウム補充戦略を確立するために考えられる将来の研究を検討する。
CDの炎症：自然対アダプティブ
CDは、主にT細胞自己免疫疾患です[16、17]。 この論文で実証するように、自然免疫応答はその病因において重要な役割を果たします（表（Table1）.1）。 伝統的に、Tヘルパー1（Th1）細胞は、CDにおける腸組織の損傷のほとんどの原因となる主要な免疫細胞であると考えられていました[17、18]。 CDの主要な炎症メディエーターとして作用するインターフェロン（IFN）γなどのTh1関連サイトカインは、ナイーブT細胞からのIL-12によるTh1刺激への応答として放出されます[19,20]。 したがって、IL-12およびIFNγ（フォントリズマブ）に対する抗体を治療法の選択肢として使用すれば、CDを大幅に制御することが可能であると考えることはもっともらしかった[17]。 しかし、これらの抗体（抗IL-12および抗IFNγ）の投与が活動性CDの症例で限られた改善を示した場合、これは日食となりました[20]。 最近、CD粘膜病変はTh1サイトカインのみによって引き起こされるのではなく、表Table11 [17,20]に要約されているように、Th1細胞のみではなく他の細胞およびメディエーターも関与している可能性があることが示唆されました。 病変が出現する前にCD患者の回腸末端の粘膜を調べると、Th1とマクロファージの大集団がそれぞれIFNγとTNF-αを放出していることがわかりました。 一方、適切に形成された病変からのサンプルは、サイトカイン、IFNγおよびIL-17Aが優勢であるTh1および別の細胞セットTh17から比較的同等の反応を示しました[17]。
表表2,2に示すように、この発見は、疾患が初期から後期に進行するにつれて提示される異なるセットのアクティブな細胞とサイトカインを示唆しました。 CDの活動性病変は、腸内の抗原提示細胞から始まる一連のステップの後に発生します。 これらの細胞は、内腔抗原によって活性化され、ナイーブT細胞のIL-12放出によるTh1細胞またはIL-6、IL-23によるTh-17細胞、およびトランスフォーミング増殖因子ベータへの分化を誘発します[4、17、20]。 Th-1のIL-21およびTh-17のIL-17は、間質細胞からのマトリックス分解プロテアーゼの放出を刺激します[17、20]。 また、Th-1由来のIFNγは、IL-1βおよびTNF-αを産生するマクロファージをさらに活性化し、さらに多くのプロテアーゼの放出をトリガーします[20]。 Th17は安定した細胞ではなく、炎症が進行し続けると、それらはTh-1に変化し、後期粘膜病変の形成中により多くのIFNγを放出します[19]。 これは、後期のCDステージに向けて高いIFNγレベルが持続することを説明しています[20]。 したがって、CDの初期段階ではTh1細胞が優勢であり、後期段階ではTh1とTh17の間に制御が混在していることが明らかになります（表（Table11）[17]。
さらに、適応免疫系の影響は腸神経系にまで及びます。 ニューロンの炎症と損傷は、一般的にIBDで、特にCDでよく文書化されている問題です[21、22]。 この病状の推奨メカニズムは、腸ニューロンのNMDA受容体の高活性によって説明されます（表（Table2）.2）。
細胞内カルシウム濃度の上昇につながり、結果として、サブスタンスP（SP）がこれらの細胞から放出され、前炎症性メディエーターとして作用し、TNF-α、IL-1、IL-6などの他の炎症性メディエーターの放出を増加させます。 マクロファージおよび好中球。これは、CDにおける全体的な誇張された免疫応答に追加されます[21、22]。
SPは、マクロファージ、好中球、マスト細胞のニューロキニン1（NK-1）受容体に高い親和性を持つタキキニンペプチドであり、NK-1受容体の特定の拮抗薬として、炎症促進剤としてのSPの役割が証明されました 炎症性サイトカインの放出を阻害し、ラットの炎症とDSS誘発大腸炎の重症度を低下させます[22]。 一方、TNF-αとIL-1βの放出は、CDで損傷した腸の平滑筋の再神経支配に役割を果たします。 NF-κBの活性化により、腸の平滑筋におけるグリア細胞株由来の神経栄養因子の発現を増加させ、これらのサイトカインをある意味で同時に神経栄養性および神経毒性性のサイトカインにしました[21]。
対照的に、自然免疫はCDの病因にも関与しています。 私たちの体内にある共生微生物のほとんどは腸にあり、この腸と微生物の境界面が、自然免疫および適応免疫応答活動に大きな表面積を提供します[23]。 DC、M細胞、腸上皮細胞などの細胞は、これらの微生物を検出して応答する能力があります[23]。 この能力は、Toll様受容体（TLR）の表面発現と、PAMPの認識を通じて微生物を感知する分子である細胞内NOD様受容体（NLR）によって提供されます[23-26]。 TLRを刺激するPAMPには、細菌のリポタンパク質、ペプチドグリカン、最も重要なリポ多糖（LPS）が含まれます[24]。 いくつかの研究で示されているように[24、26、27]、TLR（特にTLR2およびTLR4）の過剰発現はIBD患者で頻繁に観察され、腸の正常なフローラに対する免疫寛容の機能不全の原因となります。
TLRおよびNLRは、サイトカイン産生および細胞生存を通じて免疫応答を調節する主要なシグナル伝達経路であるNF-κB経路の活性を促進します[24、25、28]。 NF-κB分子は、免疫、炎症、アポトーシスのプロセスに関与する一群の遺伝子を刺激する転写因子です[24-26]。 NF-κBは、そのリプレッサーIκBの発現を誘導し、NF-κB分子に結合してそれらの核移行を防止します[25]。 IκBがリン酸化されると、NF-κBは自由に核に移行し、炎症誘発性サイトカインの発現を誘導します[25、29]。 CDの炎症過程におけるこの経路の重要性は、中国のハーブTripterygium wilfordii Hook F [24]から抽出された強力な抗炎症および免疫抑制剤であるトリプトリドの使用によって確立されました。 この研究では、トリプトリドがTLR2およびTLR4の発現とNF-κB核移行をダウンレギュレートし、CDの炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることが示されました[24]。 この発見は、トリプトリドがCDの可能な免疫調節剤の選択肢であることを示唆し、同時にCD調節不全免疫応答におけるTLR /NF-κB/炎症誘発性サイトカイン間の強い関連を示しました[24]。
CDの栄養損失
自然免疫系と適応免疫系の両方によって引き起こされる炎症は、CDの進行につながり、絨毛の萎縮、瘻孔の形成、および細菌の異常増殖により、重要な機能的な腸領域の喪失を引き起こします[30]。 腸の構造におけるこれらの変化は、さまざまなタンパク質、脂質、糖、ならびにビタミンやミネラルの損失を引き起こし、体を負の栄養状態に置きます[13、15]。 CDのこのマイナスのバランスに寄与する他の要因には、食欲不振、腹痛、さまざまな検査のための断食、および疾患の制御に使用されるスルファサラジンなどの薬物や、短腸症候群につながる手術があります[14、31]。 同じ言及された理由のために、マグネシウムの喪失は、不均衡なマグネシウムのホメオスタシスの結果としてCDの患者で頻繁に見られる所見です[13]。
マグネシウムホメオスタシス
これは、腸、腎臓、骨の3つの臓器間の協力によって維持されています[32]。 腸では、空腸および回腸の遠位部がマグネシウムの取り込みの最も一般的な部位です[12、32]。 タイトジャンクションの透過性に依存する傍細胞輸送を介して、食事によるマグネシウム吸収の約80％〜90％が達成されます[32]。 さらに、空腸および回腸におけるクローディン1、3、4、5、および8タンパク質の発現が低いと、マグネシウムイオンの通過が可能になります[33]。 このメカニズムは受動的であり、エネルギーコストなしでマグネシウムの吸収の大部分を可能にします[12、32]。 残りの食事性マグネシウムは、TRPM6およびTRPM7を介した能動的な経細胞輸送によって吸収されます[12、32]。 後者のメカニズムにより、マグネシウムが腸から細胞膜を介して血液中に輸送されます[12、32]。 マグネシウムは吸収されると主に骨組織に貯蔵されますが、痕跡は筋肉に見られ、そこでは筋肉収縮を制御する天然のカルシウム拮抗薬として機能します[12、32]。 最後に、体から排泄されるマグネシウムの大部分は腎臓によって処理され、濾過されたマグネシウムの90％〜95％が毎日受動的および能動的輸送メカニズムを介して取得されます[12、32]。
マグネシウムは微量元素ではありません：それは必須の巨大な鉱物です
マグネシウムは、カルシウム、カリウム、ナトリウムのような人体の重要なミネラルです[34、35]。 生理学に関して言えば、それはまさに「慢性的なレギュレーター」であり、「忘れられた電解質」です[34]。 マグネシウムは、リン酸化反応を触媒する300以上の酵素の補因子です。 それは、それらがそれらの特定の基質にフィットするように、それらの活性部位に適切なコンフォメーション変化を作成します。それは、全身のタンパク質機能の約30％を調節します[34]。 細胞周期とアポトーシスの調節は、多くのマグネシウム依存性キナーゼを介して行われ、このミネラルの重要性がさらに強調されます[34]。 さまざまなシグナル伝達経路のためのc-AMPやc-GMPなどの最も一般的なセカンドメッセンジャーの生産には、マグネシウムもその調節に関与しています[34]。 これは、ナトリウム/カリウムATPase活性におけるその役割を通じて、カルシウム、カリウム、ナトリウムを含む他の多くの電解質の輸送に関与しており、マグネシウムのレベルが低い場合、従来の治療に対するそれらの障害の「難治性」の性質を説明します[34 、36]。
炎症におけるマグネシウムの役割
いくつかの研究は、低レベルを2型糖尿病[37]（Barbagallo、2007＃168）、肥満、メタボリックシンドローム、骨粗しょう症、および心血管疾患などの多くの病状に関連付けた炎症におけるマグネシウムの重要性を示しています（表（表22 ）[12,38]。多くの炎症誘発性サイトカインのレベルは、体内のマグネシウムバランスに応じて異なり、これらのサイトカインの中で、TNF-αIL-1とIL-6は最も強い関係があります[12,29,38]。 また、CRPのレベルは、肝臓によって合成された軽度および慢性炎症の十分に研究された炎症指標であり、マグネシウムの状態変化によっても変化します[12、38]。炎症反応およびメディエーターに対するマグネシウムの影響は広く分布しているため、 、それは以下のように別々に議論されます：
（1）抗炎症性サイトカインとしてのマグネシウム。NF-κB活性の阻害とIκBαのレベルの増加はこの機能のバックボーンです（表（Table22）[29]。NF-κB 経路は規制するために人体で広く刺激されています 炎症、癌との闘い、および細胞生存[29]。 サイトカインIL-6とTNF-αの発現は、TLRとNLRによって引き起こされる炎症反応の間に誘発され、それが下流経路を刺激して、炎症性サイトカインの産生のためにNF-κBを核に移行させます[29,39]。 IκBαは、プロリン、スレオニン、セリンが豊富なアミノ酸組成により不安定であり、それに影響を与える構成的分解率を説明します[29、40、41]。 単球のIκBαレベルは、LPSによるTLRの刺激後の硫酸マグネシウム補充の前後にテストされ、より高い細胞内マグネシウムの存在下ではIκBαのレベルが高いことが示されました[29]。 その理由は、IκBαの発現およびタンパク質合成の増加とは関係がなく、TLR刺激の前後にタンパク質合成阻害剤を使用することで証明されているように、IκBαの安定性の増加でした[29]。 一方、NF-κBp65のリン酸化は、その転座とサイトカイン産生を誘導するその転写効果に不可欠です。 LPS-TLRで刺激された単球において、マグネシウム補充後に減少することが示された[29]。 同時に、細胞内硫酸マグネシウムが増加すると、IκBαの発現が減少し、高レベルの細胞硫酸マグネシウムでNF-κBの活性化が低下することがわかりました[29,39]。 NF-κB転座および転写効果の阻害とNF-κBのリン酸化の減少の結果として、TNF-αとIL-6のレベルは、高い細胞マグネシウムレベルの存在下でLPS-TLR刺激細胞で大幅に低下しました[29 、39]。 また、マグネシウムはより多くのIκBαを保存および安定化しており、これによりLPS刺激後のNF-κB関連サイトカイン産生がさらに抑制されました。 別の研究では、LPSによるサイトカイン産生の刺激について述べたのと同じ手順に従って、IL-8の発現が低下することが示されている[39]。
（2）酸化ストレスとマグネシウム。 マグネシウム欠乏ラットで行われた実験では、スーパーオキシドアニオンおよび一酸化窒素レベルの40％の増加がありました（表（表22）[12]。また、好中球基礎スーパーオキシドアニオンのレベルも増加しました。 プロスタサイクリン、プロスタグランジンE2、およびトロンボキサンA2 [12]。同じ実験で赤血球のグルタチオンレベルが低下し、細胞のマグネシウムレベルが低いために酸化ストレスが増加し、体内の抗酸化能が低下することを示しています[12];
（3）マグネシウムの効果 NMDA受容体。マグネシウムは天然のカルシウム拮抗薬であり、これは筋肉の収縮におけるマグネシウムの役割で議論されました[32]。別の見方をすると、NMDA受容体は活性化の閾値を持ち、細胞外マグネシウム濃度の低下状態で低下します[38]。 これにより、NMDA受容体を介した細胞へのカルシウム流入が増加し、炎症誘発性プロスタグランジンE2の産生が増加しますが、NMDを遮断すると減少しました。 受容体[12、38]。 また、カルシウムレベルが細胞内で増加すると、結果としてSPのレベルが増加し、結果としてNK-1受容体が刺激され、マクロファージ、単球、好中球からの炎症性メディエーターの産生につながります[38]。 NK-1とサブスタンスPの増加はIBDでよく知られている所見であることを言及することは注目に値します[12]。 それに加えて、マグネシウムはカルシウムチャネルの調節ゲートに結合し、細胞へのカルシウム流入を制限します。細胞外マグネシウムレベルが低いと、カルシウム流入が増強され、より大きな炎症反応が引き起こされます[38]。
（4）マグネシウム、腸内細菌叢および腸透過性。 それは腸内細菌叢[主にビフィズス菌; グラム陽性の非運動性嫌気性菌（表（表22）[42]]は、内毒素血症、高脂肪質量指数、グルコース利用障害で減少します[43、44]。同様に、別の実験では、ビフィズス菌と乳酸桿菌の盲腸内容物 短期間（4日間）のマグネシウム欠乏ラットでは減少した[43]。一方、長期にわたるマグネシウム欠乏（21 d）は、言及した細菌の盲腸内容物を実際に増加させ、細菌による適応応答と確立された マグネシウムの需要[43]。ビフィズス菌は、腸のLPS含有量を低下させ、それにより粘膜バリア性能を高める能力で知られている微生物です[43,45]。マグネシウム濃度の低下により、盲腸の細菌含有量が減少するため、腸内の変化も引き起こします 接合部タンパク質の2つ（ZO-1とOcc）のmRNAが回腸と近位結腸で減少し、その結果、細菌製品と特定種の腸透過性が増加することが認められた粘膜バリア lly LPSは全身的に増加する[43]。 したがって、LPSに結合するCD14受容体の発現は、マグネシウム欠乏マウスの腸で上昇し、近位結腸への単球の浸潤をサポートするCD68の発現が増加したことがわかりました[43]。 近位結腸におけるTNF-αおよびIL-6のmRNAの全体的な含有量は、マグネシウム欠乏マウスで増加しました[43]。 これらの発見は、細胞の炎症性ストレスに対する低マグネシウムの影響を示し、回腸ではなく近位結腸に限定されているように見えました[43]。 長期にわたるマグネシウム欠乏症は、腸内細菌叢の組成に影響を与えます。これは、ビフィズス菌と乳酸桿菌がより多く存在し、腸内のバクテロイドが少ないためです[43]。
（5）マグネシウムおよびC反応性タンパク質。 いくつかの研究が炎症プロセスに対する食事の変更の影響を調査したので、CRPは評価に使用される最も一般的な炎症指標の1つでした[46]。 高レベルのCRPは、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患およびIBDに関連していた[47]。 それらはすべて、それらの病因に炎症成分があることを共有しており、CRPは多くの研究でテストされた変数でした[12]。 IL-1β、IL-6、およびTNF-αのレベルが血漿中で増加すると、肝臓はCRPの産生を増加させることによって反応します[38]。 より具体的には、血清高感度CRP（hs-CRP）は、安定性と容易な検出のために頻繁に使用されており、血漿中の正常レベルは3.0 mg / L未満です[48]。 軽度または慢性の炎症状態を伴うさまざまな状態は、hs-CRPが上昇している徴候を共有しており、それらが持っている強い炎症成分を示しています[46]。 CD活動はhs-CRPレベルと強く相関しており[49]、再発を増加させる主な検査値の1つと考えられています。
私たちのミネラルに戻ると、マグネシウムは多くの炎症反応に影響を与える重要な免疫調節物質であるため、その恒常性は全身の恒常性にとって重要です。 低いマグネシウム濃度（<1.2 mg / dL）は、血漿中のTNF-α、IL-1β、IL-6およびhs-CRPの上昇レベルと相関していた[12、38、46]。 5007人の子供（1999〜2002年）を対象に実施された研究では、マグネシウムRDIを50％未満摂取している子供で高いCRP（1.94倍）になるリスクが大幅に増加しました[38]。 マグネシウムとhs-CRPに関する最も興味深い発見の1つは、サウスカロライナ大学で開発されたものであり、マグネシウムが研究のために作成した42項目の食事性抗炎症指数の中で最も高い食事因子であることを示しています[46、48 ]。
CDのマグネシウムの損失
アメリカ人の32％以上がマグネシウムの食事摂取量（成人の場合は1日あたり4.5 mg / kg）の毎日の必要量を満たしていないため、低マグネシウム血症は多くの開業医にとって真の関心事となりました[14]。 したがって、IBDは、患者の13％から88％の範囲のさまざまな率で低マグネシウム血症を発症する主な原因を追加します[14]。 この欠乏は、拒食症、食物回避、下痢、瘻孔または手術による腸表面の喪失、吸収不良など、CDの多くの要因によって引き起こされます[14]。 CDの炎症過程は、腸管運動の増加に加えて絨毛の萎縮と瘻孔の形成をもたらし、マグネシウムの吸収に時間をかけないため、マグネシウムの腸管への取り込みは劇的に欠陥があります[32]。 マグネシウム吸収の大部分は受動的に起こるため、腸でのマグネシウムの取り込み、および破壊された腸細胞の十分な濃度勾配がなくなり、マグネシウム吸収の能動輸送成分が失われます[32]。
CD患者の栄養損失は、疾患活動状態に基づいて変動します。 通常、疾患が寛解している間、大量栄養素に対する身体の要求は食事で賄われます。 しかし、微量栄養素の損失は頻繁であり、通常、疾患の寛解中でも補充が必要です[15]。 腸粘膜細胞の慢性的で広範な損傷のため、経口マグネシウムサプリメントは推奨されておらず、この場合バイオアベイラビリティーは問題にならないため、非経口形態が推奨されます[13]。
CDは多くのビタミンの吸収不良と喪失を引き起こすため、特にビタミンDはマグネシウムとその腸管吸収に直接影響します[32]。 マグネシウム吸収の傍細胞メカニズム（主要メカニズム）に関与するクローディンタンパク質は、活性型ビタミンDによって調節されているため、CDでは、ビタミンDを含む脂溶性ビタミンの損失は、マグネシウム吸収の低下と低マグネシウム血症につながります[32]。 CD患者の75％は腸疾患の合併症のためにある時点で手術を必要とするため、短腸症候群は吸収不良の主要な原因となり、マグネシウムを含む多くの栄養素のレベルにも影響を及ぼします[14]。
また、腸でのマグネシウム吸収は食事中のタンパク質量の影響を受け、循環するサイトカインによって引き起こされる食欲不振と腹痛による患者の食物回避により、CDでは減少します[32]。 これらすべての要因について、CD患者ではマグネシウムはマイナスのバランスになります（図（図11）。
マグネシウムがクローン病の病因に及ぼす影響
人体におけるマグネシウムの重要性を振り返ると、マグネシウムがCDに及ぼす主な効果は免疫と炎症の観点からであることが明らかです。 ただし、CDへのマグネシウムの影響の他の分野は、カルシウム障害、腸神経供給、腸内細菌叢の組成です。
この論文で以前に確立されたように、マグネシウムは効果的なサイトカイン拮抗薬になる可能性があります。 さまざまな研究で、マグネシウムは、炎症誘発性サイトカイン、酸化ストレス、およびニューロンの損傷の発現を制御することにより、免疫調節能力を示しました。 NF-κBへの影響により、細胞内マグネシウムはNF-κB核移行とp65リン酸化活性化ステップを制限することができました。 一方、細胞内マグネシウムはIκBαを保存および安定化して、その分解を制限し、NF-κB経路により多くの阻害効果を適用しました。 CDが進行し、腸の病変が発生するにつれて、TLSとNLRのLPSへの暴露の可能性が高くなります（表（表2）。 LPSは強力なTLR刺激因子であり、NF-κBを活性化させ、その後IL-1、IL-6、およびTNF-αを産生させます。 低マグネシウム血症はCDで頻繁に見られる所見です。つまり、NF-κB経路に対する阻害効果がなくなり、IL-6およびTNF-αの産生が増加し、マトリックス分解プロテアーゼの放出の活性化により粘膜の損傷が引き起こされます。 腸間質細胞[20]。
CDによって腸粘膜に生じる構造変化の中で、腸内細菌叢の組成変化もマグネシウム欠乏に関連しています[43]。 マウスの短期および長期マグネシウム欠乏症は、腸の透過性と細菌の適応に大きな変化を示しました[43]。 ビフィズス菌はLPSの腸内容物を低下させる可能性があるため、マグネシウム濃度が低いとビフィズス菌が減少し、LPS内毒素血症のリスクが増加します[43]。 マグネシウム欠乏の結果としての接合部タンパク質ZO-1およびOcc mRNAのダウンレギュレーションは、腸透過性の増加を引き起こし、この発見だけでも、CD患者における低マグネシウム血症の重要な効果を説明できます[43]。 LPS免疫応答の緩和におけるマグネシウムの役割は、腸内共生細菌に対する免疫寛容に不可欠です。
CDに関連する炎症性メディエーターの中で、CRPはCDの活動と再発状態の最も敏感なマーカーの1つです[50]。 半減期が短いため、半減期が長く他の薬剤と干渉するESRやフィブリノーゲンなどの他のマーカーよりも優れています[50]。 多くの研究で示されているように[12、38]、血清CRPレベルは2型糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、骨粗しょう症およびアルコール依存症で上昇し、病因においてそれらを結びつける炎症成分を示します。 同時に、これらすべての状態は低マグネシウム血症にも関連しており、マグネシウムとCRPの間の強い関係、およびマグネシウムのレベルが低下するCDへの適用の可能性を示唆しています[12、38]。
ニューロンへのカルシウム流入は、細胞外マグネシウムによって主に調節されています[12、38]。 CDによる低マグネシウムレベルは、NMDA受容体の活性化閾値を下げ、ニューロンへのカルシウムのより多くの侵入を可能にします[12、38]。 また、ゲートされたカルシウムチャネルはそれらに対するマグネシウム調節を失い、より多くのカルシウム流入を可能にし、それは全体的な遊離細胞内カルシウムに追加します[12、38]。 細胞内カルシウムのレベルが上昇すると、炎症SPの放出が増加し、IL-1、IL-6、およびTNF-αの産生が増加し、結果として、テネスムス（不完全な排便の感覚）を引き起こす腸の感覚神経支配に影響を与える酸化ストレスが増加します。 ）および頻繁な排便[12]。
CDの低カルシウム血症は特徴的であり、体全体の多くのカルシウム機能の喪失をもたらす複数の原因があります。 まず、CDに伴う頻繁な下痢でより多くのビタミンDが失われると、腸でのカルシウム吸収が損なわれます[32]。 一方、CDに関連するマグネシウム濃度が低いと、カルシウム流入が増加し、ほとんどのカルシウムが細胞内に移動し、血漿中のカルシウムレベルがさらに低下します[12、38]。
カルシウム拮抗薬としての筋肉収縮におけるマグネシウムの役割は、効率的な蠕動運動を生み出す腸の平滑筋機能にとって不可欠です。 それはカルシウムによって引き起こされる収縮サイクルに続く弛緩の期間を可能にします。 また、SPは平滑筋収縮の調節因子であり、低マグネシウム血症はそのレベルを上昇させ、異常な腸平滑筋機能をもたらします。 この機能は、マグネシウム欠乏症の結果として増加するCDの排便頻度を制御するために不可欠です[32]。
腸管の損失により、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンEなどの抗酸化ビタミンのレベルがCDで低下すると、腸細胞を含むさまざまな細胞に対する酸化ストレスの影響も増加します。 脂質過酸化のレベルが上昇し、スーパーオキシドアニオンや一酸化窒素などのフリーラジカルの生成が促進されるため、マグネシウムレベルが低いと、CDのない人では酸化ストレスの増加との関連が示されます[12]。 低マグネシウム血症の追加によるこれらのCDの変化は、全身の酸化ストレスの負荷を増大させます。
今後の方向性の目標
全身のマグネシウム機能の統合は膨大であり、その将来の研究分野は数多くあります。 しかし、CDと低マグネシウム血症との関連については、寛解の維持またはCDの治癒さえも可能であると非常に有望な目標がいくつかあります。
CDを制御するために使用される薬物のほとんどは、副作用の長いリストと慢性的な使用で起こり得る毒性を持っています。 マグネシウムは、多くの治療薬と同じようにCDの炎症に関与する経路に影響を与える大きな可能性を示しています。 一方、マグネシウムは細胞毒性であるとは予想されておらず、CD患者のNF-κBシグナル伝達経路を遮断するために特定のレジメンでマグネシウムを試験する場合、この仮説は非常に有望です。
ニューロンのカルシウム流入の制御におけるマグネシウムの役割は、腸の感覚神経支配において重要です[12]。 低マグネシウム血症は、SPの活性化に続くより多くの神経損傷を引き起こし、この効果は、マグネシウムサプリメントがテストされている場合、腸の平滑筋機能とCDの神経支配を変更する可能性があります。
よく理解されていない別の領域は、ほとんどのキナーゼの補因子としてのCD中のマグネシウムの役割と、疾患中のこの規則の考えられる変化です。 この機能がCD活動に影響を与えるかどうか、もしそうなら、CDに関連する低マグネシウム血症の場合にどのように適用されるかは不明です。
マグネシウムレベルの変化に続く腸内微生物叢の組成の可能な変化は、CDの発生における正常なフローラの役割をさらに調査する大きな機会を表しています。 他のミネラルは、それらのレベルの短期的または長期的な変化に対して同様の役割を果たす可能性があります。 データが示唆するように、ビフィズス菌などの特定の微生物叢の株は、LPSを低下させ、腸管粘膜バリア機能と耐性に寄与する役割を持つことが判明しました。 他の株は免疫反応と耐性に関与する異なる機能を持つことができますか？ 仮説は、最も一般的な共生株と、局所および全身の免疫応答におけるそれらの可能な役割、および自己免疫疾患における可能な意味に基づいています。
CD患者へのマグネシウム補給は、いくつかの研究データによって強く示唆されています。 疾患の経過を通じてマグネシウムのホメオスタシスを維持することで、CDの炎症性損傷を最小限に抑え、多くの患者の状態を改善することが期待されます。 しかしながら、従来のマグネシウム補給自体が下痢を引き起こし、それがマグネシウムがCDで失われる主な理由です。 マグネシウム投与の治療戦略が強く推奨されます。
結論
CDは主に自然免疫機能障害であり、この障害は適応免疫応答を誘発して粘膜腸表面の損傷を引き起こします。 マグネシウムが全身に持っている多くの機能の中で、免疫調節はCDの活動と発達においてこれまでで最も関与している機能です。 CDの他の問題の中で慢性下痢は、マグネシウムの長期的な損失をもたらし、低マグネシウム血症をほとんどのCD患者で頻繁に発見します。 データが示すように、CD患者のマグネシウムレベルの回復は、CDの炎症に関与する炎症性サイトカインの産生に関与するNF-κBの活性を制限する可能性があります。 さらに、多くの研究が短期および長期の低マグネシウム血症後の腸の正常なフローラ組成の乱れを示唆しています。 これらは、腸の境界面での正常なフローラに対する免疫寛容の喪失をもたらしました。 NMDA受容体における低マグネシウム血症およびSP放出の関与は、腸の神経機能および平滑筋活動にも直接的な影響を及ぼします。
このレビューは、マグネシウムのよく知られた機能のいくつかと、CD活動を形作る上でのそれらの潜在的なルールを強調しています。 マグネシウムがCDの制御において重要な役割を果たす可能性があることは、データによって強く示唆されました。 このレビューは、マグネシウムレベルに対するCDの相互影響の可能性と、CD炎症プロセスに対する低マグネシウム血症を示しています。 将来の栄養学研究と医学研究は、マグネシウムとCDがお互いに及ぼす影響をよりよく理解するためにより多くの努力を集中することが期待されています。 これらの効果の知識は、CDが患者に与える広範な炎症効果を調整する潜在的な治療戦略の開発のための強力な基盤を作成します。