4.5 型破りなT細胞
ほとんどのヒトT細胞は、CD8またはCD4とともにTCRを発現します。 しかし、TCRを発現しているが、CD4もCD8も発現していない細胞もあり[158]、これらは二重陰性または従来にないT細胞と呼ばれていました。 これらの細胞は、TCRレパートリーの多様性が低く、主要組織適合性複合体（MHC）制限がなく、ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）、粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞、γδT細胞などがあります。 型破りなT細胞は古典的なペプチド抗原とは結合しませんが、リン脂質やアルキルアミン、イソプレノイドピロリン酸などの脂質や小さな代謝産物は結合するので、むしろ「公開」抗原[159]であり、必ずしも抗原処理とMHC提示を必要としません。
EAE、コラーゲン誘発関節炎、および実験的自己免疫性ブドウ膜炎では、IL-17、IL-23、およびGM-CSFの産生とTh17細胞の活性化によって主に疾患の発症をサポートする多数のγδT細胞が検出されました[[160]、[ 161]、[162]、[163]]。 γδT細胞と、RA、自己免疫性甲状腺疾患および自己免疫性肝疾患などのさまざまな他の自己免疫疾患との関連についても記載されています[[164]、[165]、[166]]。 T1DMにおけるそれらの役割については議論の余地のある議論がなされており、研究では疾患の進行のサポートだけでなく、γδT細胞による抑制も示されました[167,168]。 γδT細胞は、胚中心の発達と自己反応性IgG形成の制御にも関与しています。 詳細は、Paul et al。による最近のレビューで要約されています。 [169]。
これまでのところ、亜鉛とγδT細胞関連AIDとの直接的な関連は報告されていません。 VitD、γδT細胞、AIDの関連を調査する1つの研究が見つかりました。 ここでは、VitDがリンリガンド誘導γδT細胞増殖を阻害できることが示されました。 IFNγ産生とCD25発現が減少し、Aktと細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）シグナル伝達経路が損なわれ、細胞が高VitD条件下で刺激されたときに、抗原による細胞死が増強された[170]。
NKT細胞は、それぞれインバリアントおよびバリアントTCRの発現により、タイプIまたはインバリアント（i）NKT細胞とタイプIIまたはバリアントNKT細胞にグループ化できます。 どちらのタイプも、TCRの結紮時にIL-4、IL-17A、IFNγ、およびその他の炎症性メディエーターを分泌します。 NKT細胞はコラーゲン誘発関節炎の病理に関与していると示唆されているが、EAE、T1DM、およびSLEでは保護されていた[99、171]。 根底にあるメカニズムはこれまで弱くしか調査されておらず、それらがAIDに関して保護的であるか有害であるかどうかの問題は議論の余地がある[172]。
iNKT細胞は胸腺で発生します。 機能的にアクティブな細胞に分化するには、VDR KOマウスで示されているように、成熟中にVitD誘発T-bet発現が必要です。 野生型マウスの抗原提示細胞（APC）によって抗原が提示された場合でも、TCRライゲーションに対するVDR KOマウスのiNKT細胞の反応が阻害されました[173]。 別の研究の結果は、NKT細胞を枯渇させたCD1d KOマウスでは、正常なNKT細胞の発生と機能を有するマウスよりも、VitD処理がEAE発生の防止に効率が悪いことを示しました。 著者らはまた、VitDが野生型iNKT細胞のサイトカインプロファイルを変更することを示し、特にiNKT細胞を欠くマウスにおけるIL-4の減少が、EAEに対する防御の低下の原因である可能性を示唆しています。 これは、VitDがIL-4 KOマウスのEAEに関して何の影響も及ぼさないという発見によって強調されました[99]。
AIDにおける型破りなT細胞の役割はまだ明確ではないため、亜鉛とVitDの補充による悪影響または利益は非常に推測されています。
4.6 B細胞
B細胞の発生中に、自己反応性B細胞の生成を妨げるいくつかのチェックポイントが見つかります[174、175]。 これらのチェックポイントを妨害するトリガーの提案は多様ですが、根本的なメカニズムは十分に研究されていません。
B細胞はB細胞受容体を介して抗原を検出し、形質細胞に分化し、検出された抗原に対する抗体を大量に分泌することができます。耐性が妨げられている場合、これは自己抗原である可能性もあります。 これはSLEとRAで観察されましたが、未知の理由により、患者の95％以上と70％以上で大量の抗核抗体（ANA）または抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）が検出されました[176,177]。 シェーグレン症候群、グレーブス病、T1DMでも、自己抗体の頻度が高くなっています[178]。 後者の場合、亜鉛トランスポーターZnT8を標的とする抗体は、最も頻度の高い4つの自己抗体に属します[179]。 しかしながら、それはむしろマーカーとして見られているので、ZnT8発現を標的とすることは、治療に関して適切なアプローチであるとは思われません。
B細胞受容体を介したシグナル伝達は、TCR誘発シグナル伝達について説明されているものと同様に、亜鉛の状態によって影響を受けます。 B細胞における細胞内シグナル伝達に対する亜鉛の重要性には、PTP1B、Lyn、STAT-6、受容体PTPaseβ、Srcホモロジー領域2ドメイン含有ホスファターゼ（SHP）-1など、さまざまな経路とシグナル伝達分子が含まれ、最近調査され、 非常に詳細にレビューされました[10,66,180]。 ただし、亜鉛の状態、B細胞受容体シグナル伝達、AIDとの関連はこれまでに説明されておらず、亜鉛とB細胞による抗原提示との関連についても触れられていません。
RAはBリンパ球刺激因子（BlyS）を介したBリンパ球の異形成と機能障害によって誘発される可能性があり、これらは血清亜鉛濃度の低下と相関していた[181]。 繰り返しになりますが、B細胞活性の変化が亜鉛の損失または再分布を引き起こす場合、または亜鉛欠乏症が最初に起こる場合は明確ではありませんが、一般的には、バランスの悪い亜鉛恒常性の修正が有望です。 亜鉛欠乏症は、B細胞の成熟と機能の低下を引き起こし、特に初期の発達段階に影響を及ぼします[182]が、B細胞の活性化は、細胞内亜鉛レベルの増加に伴うことが最近示唆されました[183]。 アポトーシスは亜鉛の恒常性にも強く影響されます。 ここでは、亜鉛濃度が低いが異常に高いことが、B細胞リンパ腫株の細胞死を引き起こした[184]。 抗体産生に対する亜鉛欠乏の影響に関する調査では、完全に明確なデータは得られませんでした。 臓器の限られた領域での残存B細胞の細胞ごとの産生を調査する研究では、わずかな減少のみが明らかになりましたが、臓器全体でのT細胞依存性およびT細胞非依存性抗体産生を調査する他のほとんどの研究では、抗体産生の減少が見つかりました[[185] 、[186]、[187]、[188]]。 また、抗体産生の変化がB細胞またはT細胞への亜鉛の影響によるものである場合、抗体産生の誘導は最終的に試験されないままです。
VDRの応答要素は、B細胞の主要な免疫応答遺伝子に見られ、B細胞の分化、抗体産生、サイトカインの発現、抗原の提示に影響を与えます。 B細胞は、クラススイッチと体細胞超変異を含む明確な発達段階を経ます。 ここで、VitDは増殖とクラススイッチを減少させますが、アポトーシスを誘導するため、発生初期の細胞ではむしろ阻害作用を示すことが示されました[189,190]。 対照的に、VitDは、感染部位への粘膜の移動に重要な、成熟B細胞の形質細胞への分化とCCR10発現を増加させました。 分子ベースでは、これには核因子カッパB（NFκB）転座のVitD誘発阻害が関与し、それによりCD40誘発シグナル伝達が遮断されます[191]。
VitD、AID、B細胞の関連に関する研究はほとんどありません。 サイトカイン産生に関して、IL-10プロモーターへのVitD誘発VDR結合は、B細胞によるその遺伝子発現を誘発した[192]。 しかし、健康な対照群または再発寛解型MS患者におけるVitD血清レベルとIL-10発現の相関はありませんでした[193]。 一方、抗ANA抗体価が高い患者、および非SLE患者でさえVitDが低い患者では、VitD補充後の抗ANAを含む抗体産生の低下を示唆する多くの研究があります。 血清レベルでは、抗ANA力価が上昇しました[104、189、190、[194]、[195]、[196]、[197]]。
抗原提示に対するVitDの影響は、著者がVitDプライミングB細胞でのCD86発現の低下を発見した1つの研究のトピックにすぎませんでした。そのため、強力なT細胞刺激剤ではありません[198]。
一般に自己免疫におけるB細胞に関する限られた量の研究と、B細胞関連AIDと血清亜鉛およびVitDレベルとの関連に関する知識がほとんどないため、実際の結論を導くことはできません。 ただし、亜鉛とVitDは、AIDとB細胞活性の正常化のための新しい治療アプローチの開発に関して興味深い候補となる可能性があります。