3.健康および自己免疫反応におけるビタミンD
ビタミンDは内因的に生産されます。 日光へのアクセスが定期的に提供されている限り、このビタミンの食事要件はありません[23]。 ただし、ビタミンDは食物源からも入手できます。 推奨摂取量と上限は表1aにあります。 摂取後、ビタミンD（コレカルシフェロール）は25（OH）Dに変換され、次に肝臓と腎臓でそれぞれ生物学的に活性な代謝物1,25（OH）2D（カルシトリオール）に変換されます。 ビタミンDとその代謝物の命名法は明確に定義されています。血清中に含まれ、ビタミンDの状態を定義するために使用される主要な形態のビタミンDは、25（OH）Dです。 実験的アプローチでは、25（OH）Dおよび1,25（OH）2Dが通常使用されます[24]。 読みやすくするために、これらのフォームは今後VitDとして要約されます。 体内のVitD濃度は厳しく管理されており、過剰なVitDはより活性の低い24,25（OH）2Dおよび1,24,25（OH）3Dに変換されます[25]。 食物摂取の代わりに、紫外光に反応して7-デヒドロキシコレステロールからVitDを合成することもできます[26]。 VitDが細胞に入ると、ビタミンD受容体（VDR）と呼ばれる転写因子でもある核内受容体を介して遺伝子発現を活性化します。 ほぼすべてのヒト細胞で発現するVDRは、基質結合（VitD）により受容体の構造が変化した後、ビタミンD応答要素（VDRE）でDNAに結合できます[27]。 細胞内では、VitDが増殖、細胞増殖、分化、アポトーシス、DNA修復および酸化ストレス、膜輸送、細胞接着の調節に重要な役割を果たします[28]。 VitDは、腸でのカルシウムの取り込みを調節するため、カルシウムの恒常性の維持にも重要です。 ただし、VitD欠乏症の間、骨軟化症やくる病などの欠乏症の症状が発生する前に、カルシウムが限られた時間だけ骨から動員されることもあります[29]。 VitDは、骨髄前駆細胞の成熟単球細胞への成熟を誘導するために使用され、骨髄性白血病の治療に適用され、自然免疫系からの細胞の発達に対するVitDの重要性を示します[30、31]。
最近のデータは、VitD欠乏症がMS、IBD、T1DM、SLE、RAなどのAID [32]に関連していることを示しています。VitDの補給が有益であり、疾患の重症度が改善されました[[33]、[34]、[35]、[36] 、[37]、[38]]。 AID患者のVitD欠乏症の有病率は高いです。 上記のすべての疾患について、臨床試験では、ヒトAID患者のVitDサプリメントの利点も判明しました。 既存の試験とその結果は最近非常に詳細に議論され[39]、表1bに要約されています。 したがって、ここでは基礎となるメカニズムに集中します。
この領域の研究の中心的な発見の1つは、おそらく日光への曝露が少ないために、MSの有病率が緯度とともに増加することでした。 T1DMとIBDについても同様の観察が行われました[[40]、[41]、[42]]。 北半球の多発性硬化症の場合、この疾患を発症するリスクは4月の方が10月と11月よりもさらに高かった[43]。 血清VitDは、AID発生率と反比例します。 さらに、最高の疾患重症度は最低の血清VitD値と相関していた。 [[44]、[45]、[46]、[47]、[48]]。 最後に、VDRの多型は、MS、RA、SLE、IBD、T1DM、CDなどのAID患者で、健常対照よりも多く見られました[[49]、[50]、[51]、[52]、[53 ]]。 AIDに見られる一般的なリスクの一塩基多型の中には、最近、Luらによって要約されたように、CYP24A1、CYP27B1、CYP27B1など、いくつかがビタミンD代謝に関連しています。 [54]。
これらのすべてのデータは、血清VitDレベル、VitD摂取量、およびAIDへのUV光曝露の関連付けをサポートし、VitDの補給が病気の感受性と重症度を低下させるか、あらゆる種類のAIDの現在の治療戦略に対する反応性を改善する可能性があるという考えを作り出した。 実際、幼児期のVitDサプリメント投与により、T1DMのリスクが最大30％減少しました[38,55]。
VitDの免疫調節効果は年齢で知られています。 ただし、これまでのところ、VitDとAIDの関連付けの根底にある分子メカニズムは、以前に亜鉛について説明したのと同様に、免疫応答のバランスをとるVitDの重要性に依存すると主に仮定されています。 TおよびB細胞、単球/マクロファージ、樹状細胞は、25（OH）Dを1,25（OH）2Dに変換できます。これは、感染側の活性代謝物の供給をサポートします。 AIDにおけるVitDの役割の分子基盤を説明するために、次の段落では、さまざまな免疫細胞に対するVitDの効果について説明します。これも図2にまとめられており、AIDに対するVitDの治療的使用を最適化するための含意を提供します。
4.適応免疫システム
4.1 Tリンパ球
自己免疫は、主に適応免疫系に属する細胞、すなわちB細胞およびT細胞から要求されます。これらは、膜結合受容体（T細胞受容体/ TCR、B細胞受容体/ BCR）を介して特定の抗原を認識するためです。 T細胞は、CD8 +、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）とCD4 +、Tヘルパー（Th）細胞に大きく分類できます。 後者は、Th1、Th2、Th17および規制T（Treg）細胞にさらにサブグループ化して、最も重要な細胞に名前を付けることができます[56]。 T細胞サブセットの表現型決定は、主に系統固有の転写因子を測定することにより行われます：Th1細胞：T細胞（T-bet）で発現されるTボックス含有タンパク質、Th2細胞：GATA-3（GATA結合タンパク質3からDNAシーケンス） [A / T] GATA [A / G]）、Th17細胞：RORC2（レチノイド酸受容体（RAR）関連のオーファン受容体、マウスではRORγt）、Treg細胞：フォークヘッドボックスP3（Foxp3）[56]。
健康な免疫細胞の発達の間、自己免疫は、自己反応性細胞の削除、アネルギーおよび抑制によって妨げられます。 MHC複合体に適度に結合する他の細胞は生存シグナルを受け取り、胸腺髄質に入ります。 削除中、T細胞はアポトーシスによって不可逆的に排除され、FasとFasリガンドの相互作用によって誘発され、AID患者で変化することがわかった最初の分子のうちの2つを示します[57]。 これらの耐性メカニズムを破ると、AIDが引き起こされる可能性があります[58]。
一般に、リンパ球減少はAIDの前にしばしば観察された[59]。 したがって、循環リンパ球の数が安定していることが重要です。 特に、TおよびB細胞の初期発生中の機能不全は、AIDの前提条件として示唆された[60、61]。
興味深いことに、亜鉛欠乏症では、リンパ球減少症とリンパ球産生異常が定期的に観察されます。 T細胞のセット全体は、十分な亜鉛供給に強く依存しています。 マウスでは、軽度の亜鉛欠乏でも、T細胞の生存、増殖、反応に関連する1200遺伝子の発現が変化しました[62]。 これは、IL-2がT細胞の増殖と発達の中心的な因子であるため、インターロイキン（IL）-2の産生およびこのサイトカインによって誘導されるシグナル伝達に対する亜鉛の強い影響によって部分的に説明されました[[63]、[64]、 [65]]。 ヒトT細胞の増殖、分化、活性化に対するさまざまな亜鉛化合物の影響は、複数のin vitro研究で確立されており、他の場所でレビューされています[66]。 亜鉛は、TCRシグナル伝達経路の構成要素に影響を与えると報告されています。 TCRシグナル伝達は生存とサイトカイン産生に不可欠であるので、これは亜鉛欠乏時のT細胞の強い機能不全の別の説明を提供します[63、67、68]。 ホスファターゼおよびキナーゼの活性に影響を与えることにより、またはセカンドメッセンジャーとして、亜鉛が細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが示された。 さまざまな研究により、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、TLRおよびTCRシグナル伝達経路に対する亜鉛の影響が明らかになりました。 亜鉛はTCRを介したT細胞活性化のいくつかのステップで作用します：亜鉛は、すべてのTCR依存性シグナル伝達経路の上流にあるリンパ球特異的c-srcファミリータンパク質チロシンキナーゼ（Lck）を直接活性化します[69]。 その後、LckはTCRシグナル伝達複合体に動員され、そこで自己リン酸化されます[70]。 ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ70 kDa（ZAP70）を介して、チロシン323のリン酸化により、MAPキナーゼの関与なしに、p38が続いて活性化されます。その結果、p38はThr180 / Tyr182残基で自己リン酸化されます[71]。 さらに、亜鉛はホスホチロシンホスファターゼ（PTP）のセット全体を阻害することが示されているため、T細胞の活性化およびシグナル伝達経路の複雑なネットワークに関与する他のシグナル伝達経路が持続的にリン酸化され、そのすべてがまだ研究に成功しているわけではありません [13,72]。 したがって、治療的亜鉛補充は、T細胞媒介性自己免疫を治療するための可能な選択肢として検討されている[[73]、[74]、[75]]。
同様に、VitD欠乏はリンパ球の量を減少させ[76]、TCRシグナル伝達に影響を及ぼし、SLE患者の白血球減少症と関連していた[77]。 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）マウスのVitD治療はT細胞にVDRが存在する場合に有益であったが不在ではなかったため、特にTh細胞型からのVDR発現T細胞はMSで重要な役割を果たすようです[78]。 VitDがEAEマウスの中枢神経系へのT細胞の遊走も阻害することができたという発見は、この仮説も同様に強化します[79]。 興味深いことに、T細胞を介したAIDに関連する一塩基多型の多くはVDR結合の動機に近接しており、VitD治療がAID治療の有望な選択肢であることを強調しています[80]。 要約すると、亜鉛およびVitD欠乏関連リンパ球減少症はAIDの危険因子です。
4.2。 Th1 / Th2バランス
Th1過剰発現と自己抗原に対する反応は組織破壊を引き起こし、これは特に臓器特異的なAIDで重要な役割を果たします。 MS、CD、RA、T1DMなどの自己免疫疾患は主にTh1細胞が媒介するものであり、Th1 / Th2バランスの変化がこれらの疾患を緩和することが多いという証拠があります。 これは、T-bet欠損マウスがEAEから保護されたという事実によって強調されています[81]。 これとともに、ミエリン特異的Th1細胞の移入はEAEを誘発しました[82]。 ただし、Th17の発見以来、Th1だけではなく、Th1細胞とTh17細胞の協同効果によって有害が引き起こされることが議論されています。
一方、Th2細胞は細胞外病原体に反応して抗体の産生を刺激し、SLEや他の慢性疾患などの全身性自己免疫疾患に主に関連していた[83]。
初期の研究では、Th2サイトカインは一定のままで、Th1とTh2の比率が低下する一方で、Th1サイトカインは亜鉛欠乏時に減少することが示されました[84,85]。 さらに、塩化亜鉛（ZnCl2）、酸化亜鉛（ZnO）または硫酸亜鉛（ZnSO4）は、分離されたT細胞および末梢血単核球（PBMC）による増殖およびサイトカイン産生（IL-6、IL-2、IL-10）を減少させました。 マイトジェンを使用して活性化された[86]。 アスパラギン酸亜鉛は増殖を抑制し、雑草マイトジェンおよび抗CD3 / CD28によって誘発された産生と、Th1を含むEAEおよびMSに関連するいくつかのT細胞サイトカインの分泌をin vitroで行います（例：IL-2、インターフェロン（IFN）-γ;腫瘍 壊死因子（TNF）-α）およびTh2（例えば、IL-4、IL-5、IL-13）、ならびにTh17（IL-17、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF））サイトカイン。 ここで、最初にEAEマウスで見られた効果は、ヒト初代PBMCとマウス初代脾細胞をテストしたときに検証されました[87]。 ZnSO4は、ヒト混合リンパ球培養におけるIFNγレベルも低下させました[88]。 新たに刺激されたT細胞の増殖は、アスパラギン酸亜鉛（150μMまで）によって阻害され、Th1、Th2およびTh17細胞の系統特異的サイトカインの産生も同様でした[89]。 この研究の結果は、AID療法でよく使用される免疫抑制薬シクロスポリンA、デキサメタゾン、ラパマイシンの結果とも比較されました。 この特定の研究では、アスパラギン酸亜鉛とラパマイシンのみが、前活性化T細胞の増殖とサイトカイン産生を阻害できました。 したがって、アスパラギン酸亜鉛は、in vitroで事前活性化されたヒトT細胞の増殖と過剰なサイトカイン分泌を抑制することができ、T細胞媒介自己免疫疾患の治療選択肢として有益である可能性があります[89]。 さらに、免疫抑制メカニズム（細胞周期の停止、DNA損傷、および/またはアポトーシス）と関与するシグナル伝達経路をより詳細に探索する必要があります。
同様に、VitDはIFNγプロモーター内のサイレンサー領域BEDを介してT細胞のIFNγ産生を阻害することができます[90]。 さらに、VitDによる活性化T細胞の処理は、Janusキナーゼ（JAK）2、チロシンキナーゼ（TYK）2、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化（STAT）3およびSTAT4のIL-12誘発チロシンリン酸化を抑制しました。 in vitroでのT細胞増殖の減少[91]。 ただし、VitDの効果は、後の研究で発見されたように、分化状態とIL-2の可用性に依存する可能性があるため、このメカニズムはAID治療に関して最も重要ではない可能性があります[[92]、[93]、[94] 、[95]、[96]]。
Th2細胞はTh1およびTh17関連のAIDから保護することが示唆されました[97]。 VitDは、GATA-3を介してTh2細胞分極を誘導します。 したがって、それはSTAT6およびGATA3を介して調節されるIL-4発現を増加させ、EAEやIBDなどの疾患におけるVitDの正の効果を説明する一方で、IL-2発現は阻害されました[98]。 STAT6ノックアウト（KO）マウスでは、EAE発生に対するVitDの利点は見られませんでした[35,99,100]。 Th2数は、SLEおよびMS患者におけるVitD治療によって正常に増加させることができました[101、102]。 ただし、偏極刺激が変更されたときに、VitD、Th2、およびAIDの関連付けについては、逸脱した結果が見つかりました。 一部の研究では、VitDがナイーブCD4 + T細胞およびPBMCによるIL-4発現を増加させましたが、分極をサポートするために外部IL-4が追加された場合、IL-4の増加がないRA患者の結果と一致する場合、VitDは効果がありませんでした VitD治療後に検出されました。 したがって、低いIL-4レベルは、Th2分極の増加に対するVitD治療の利点の指標となる可能性がありますが、正確なメカニズムを調査する必要があります[93、101、[103]、[104]、[105]]。